ემინაზოლი საინფუზიო ხსნარი 2მგ/მლ 100მლ

3,03 GEL

მარაგშია

SKU

82972_3307

ჩვენება: კრიპტოკოკური მენინგიტი, კოკციდიოიდომიკოზი,, ინვაზიური კანდიდოზი, მუკოზური კანდიდოზი, მათ შორის ოროფარინგული, ეზოფაგური კანდიდოზი, კანდიდურია და კანისა და ლორწოვანი გარსების ქრონიკული კანდიდოზი

გადასვლა სურათების გალერეის ბოლოს

გადასვლა სურათების გალერეის დასაწყისში

დეტალები

პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ემინაზოლი (ფლუკონაზოლის ინექცია USP)

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ყოველი 100 მლ შეიცავს:

ფლუკონაზოლი USP 200 მგ

ნატრიუმის ქლორიდი USP 900 მგ

საინექციო წყალი USP q.s.

3. ფარმაცევტული ფორმა

თხევადი ინექცია

სუფთა და თითქმის უფერო ხსნარი პრაქტიკულად ხილული ნაწილაკების გარეშე.

4. კლინიკური მონაცემები

4.1 თერაპიული ჩვენებები:

ფლუკონაზოლის ინფუზია ნაჩვენებია შემდეგი სოკოვანი ინფექციების დროს (იხილეთ პუნქტი 5.1).

ფლუკონაზოლის ინფუზია ნაჩვენებია მოზრდილებში შემდეგი მდგომარეობების სამკურნალოდ:

· კრიპტოკოკური მენინგიტი (იხილეთ პუნქტი 4.4)

· კოკციდიოიდომიკოზი (იხილეთ პუნქტი 4.4)

· ინვაზიური კანდიდოზი

· მუკოზური კანდიდოზი, მათ შორის ოროფარინგული, ეზოფაგური კანდიდოზი, კანდიდურია და კანისა და ლორწოვანი გარსების ქრონიკული კანდიდოზი

· ქრონიკული ორალური ატროფიული კანდიდოზი (პროთეზით გამოწვეული დაზიანებები პირის ღრუში), თუ დენტალური ჰიგიენის ტოპიკალური მკურნალობები არასაკმარისია.

ფლუკონაზოლის ინფუზია ნაჩვენებია მოზრდილებში შემდეგი მდგომარეობების პროფილაქტიკისათვის:

· კრიპტოკოკური მენინგიტის რეციდივი იმ პაციენტებში, რომლებშიც მაღალია რეციდივის რისკი

· ოროფარინგული ან ეზოფაგური კანდიდოზის რეციდივი იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ აივ ინფექცია, რომლებშიც მაღალია რეციდივის განვითარება

· კანდიდური ინფექციების პროფილაქტიკა ხანგრძლივი ნეიტროპენიის მქონე პაციენტებში (როგორიცაა ჰემატოლოგიური ავთვისებიანობის მქონე პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ ქიმიოთერაპია ან პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ ჰემატოპოიეტიკური ღეროვანი უჯრედის ტრანსპლანტაცია (იხილეთ პუნქტი 5.1))

ფლუკონაზოლის ინფუზია ნაჩვენებია ვადაში დაბადებულ ახალშობილ ჩვილებში, მცირეწლოვნებში, ბავშვებში და მოზარდებში 0-დან 17 წლამდე ასაკის:

ფლუკონაზოლის ინფუზია გამოიყენება მუკოზური კანდიდოზის (ოროფარინგული, ეზოფაგური), ინვაზიური კანდიდოზის, კრიპტოკოკური მენინგიტის სამკურნალოდ და კანდიდას ინფექციების პროფილაქტიკისათის იმუნოკომპრომისულ პაციენტებში. ფლუკონაზოლის ინფუზია შეიძლება გამოყენებული იყოს შემანარჩუნებელი თერაპიის სახით კრიპტოკოკური მენინგიტის რეციდივის თავიდან ასაცილებლად იმ ბავშვებში, რომლებშიც მაღალია რეციდივის რისკი (იხილეთ პუნქტი 4.4).

თერაპია შეიძლება დაიწყოს იმ დრომდე, ვიდრე მიღებული იქნება კულტურების და სხვა ლაბორატორიული კვლევების შედეგები; თუმცა, როგორც კი ეს შედეგები მიიღება, ანტიინფექციური თერაპია შესაბამისად უნდა დაკორექტირდეს.

გათვალისწინებული უნდა იყოს ოფიციალური გაიდლაინები სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებების სათანადო გამოყენების შესახებ.

4.2 დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

დოზა უნდა ეფუძნებოდეს სოკოვანი ინფექციის ხასიათსა და სიმძიმეს. იმ ინფექციების მკურნალობა, რომლებიც საჭიროებენ მრავალდოზიან რეჟიმებს, უნდა გაგრძელდეს იმ დრომდე, ვიდრე კლინიკური პარამეტრები ან ლაბორატორიული ანალიზები არ აჩვენებს, რომ აქტიური სოკოვანი ინფექცია ჩაცხრა. მკურნალობის არასათანადო პერიოდმა შეიძლება გამოიწვიოს აქტიური ინფექციის რეციდივი.

მოზრდილები:

ჩვენება		დოზირება	მკურნალობის ხანგრძლივობა
კრიპტოკოკოზი	კრიპტოკოკური მენინგიტის მკურნალობა	დამტვირთავი დოზა: 400 მგ 1-ელ დღეს შემდგომი დოზა: 200-დან 400-მდე მგ დოზა დღეში ერთხელ	როგორც წესი, 6-8 კვირა. სიცოცხლისათვის საშიში ინფექციების დროს სადღეღამისო დოზა შეიძლება გაიზარდოს 800 მგ-მდე
კრიპტოკოკოზი	შემანარჩუნებელი თერაპია კრიპტოკოკური მენინგიტის რეციდივის პრევენციისთვის იმ პაციენტებში, რ0ომლებშიც მაღალია რეციდივის რისკი.	200 მგ დღეში ერთხელ	განუსაზღვრელად დღეში 200 მგ დოზა
კოკციდიოიდომიკოზი		200 მგ-დან 400 მგ-მდე დღეში ერთხელ	11 თვიდან 24 თვემდე ან უფრო მეტი პაციენტის მიხედვით. 800 მგ დღეში შეიძლება განხილული იყოს ზოგიერთი ინფექციისთვის და განსაკუთრებით, მენინგეალური დაავადების დროს
ინვაზიური კანდიდოზი		დამტვირთავი დოზა: 800 მგ 1-ელ დღეს შემდგომი დოზა: 400 მგ დღეში ერთხელ	ზოგადად, კანდიდემიის რეკომენდებული თერაპია არის 2 კვირა მას შემდეგ, რაც მიღებული იქნება სისხლის კულტურის პირველი ნეგატიური შედეგი და მოიხსნება კანდიდემიასთან დაკავშირებული ნიშნები და სიმპტომები
მუკოზური კანდიდოზის მკურნალობა	ოროფარინგული კანდიდოზი	დამტვირთავის დოზა: 200 მგ-დან 400 მგ-მდე 1-ელ დღეს შემდგომი დოზა: 100 მგ-დან 200 მგ-მდე დღეში ერთხელ	7-დან 21 დღემდე (ვიდრე არ დადგება ოროფარინგული კანდიდოზის რემისია). შეიძლება საჭირო გახდეს უფრო დიდი პერიოდი იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მძიმე კომპრომისული იმუნური ფუნქცია.
	ეზოფაგური კანდიდოზი	დამტვირთავის დოზა: 200 მგ-დან 400 მგ-მდე 1-ელ დღეს შემდგომი დოზა: 100 მგ-დან 200 მგ-მდე დღეში ერთხელ	14-დან 30 დღემდე (ვიდრე არ აღინიშნება ეზოფაგური კანდიდოზის რემისია) შეიძლება საჭირო გახდეს უფრო დიდი პერიოდი იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მძიმე კომპრომისული იმუნური ფუნქცია.
	კანდიდურია	200 მგ-დან 400 მგ-მდე დღეში ერთხელ	7-დან 21 დღემდე. შეიძლება საჭირო გახდეს უფრო დიდი პერიოდი იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მძიმე კომპრომისული იმუნური ფუნქცია.
	ქრონიკული ატროფიული კანდიდოზი	50 მგ დღეში ერთხელ	14 დღე
	კანისა და ლორწოვანი გარსების ქრონიკული კანდიდოზი	50 მგ-დან 100 მგ-მდე დღეში ერთხელ	28 დღემდე. უფრო ხანგრძლივი პერიოდი ინფექციის სიმძიმის და ძირითადი იმუნური კომპომიზაციის და ინფექციის მიხედვით
მუკოზური კანდიდოზის რეციდივის პრევენცია იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ აივ, რომლებშიც მაღალია რეციდივის განვითარების რისკი	ოროფარინგული კანდიდოზი	100 მგ-დან 200 მგ-მდე დღეში ერთხელ ან 200 მგ 3-ჯერ კვირაში	განუსაზღვრელი პერიოდი იმ პაციენტებისათვის, რომლებსაც აქვთ ქრონიკული იმუნური სუპრესია
	ეზოფაგური კანდიდოზი	100 მგ-დან 200 მგ-მდე დღეში ერთხელ ან 200 მგ 3-ჯერ კვირაში	განუსაზღვრელი პერიოდი იმ პაციენტებისათვის, რომლებსაც აქვთ ქრონიკული იმუნური სუპრესია
კანდიდას ინფექციების პროფილაქტიკა		200 მგ-დან 400 მგ-მდე დღეში ერთხელ.	მკურნალობა უნდა დაიწყოს ნეიტროპენიის მოსალოდნელ დაწყებამდე რამდენიმე დღით ადრე და უნდა გაგრძელდეს 7 დღე ნეიტროპენიის გასვლის შემდეგ, როცა ნეიტროფილების რიცხვი მოიმატებს 1000 უჯრედზე ზემოთ ყოველ მმ2-ზე.

სპეციალური პოპულაციები

ხანდაზმულები:

დოზა უნდა დაკორექტირდეს თირკმლის ფუნქციის საფუძველზე (იხილეთ „თირკმლის უკმარისობა“).

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

ფლუკონაზოლი უპირატესად ექსკრეტირდება შარდში უცვლელი აქტიური სუბსტანციის სახით. აუცილებელი არ არის ერთდოზიანი თერაპიის კორექცია. თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში (პედიატრიული პოპულაციის ჩათვლით), რომლებიც მიიღებენ ფლუკონაზოლის მრავალ დოზას, 50 მგ-დან 400 მგ-მდე საწყისი დოზა უნდა იქნას გამოყენებული, ჩვენებისთვის რეკომენდებული სადღეღამისო დოზის საფუძველზე. აღნიშნული საწყისი დამტვირთავი დოზის შემდეგ, სადღეღამისო დოზა (ჩვენების მიხედვით) უნდა ეფუძნებოდეს შემდეგ ცხრილს:

კრეატინინის კლირენსი (მლ/წთ)	რეკომენდებული დოზის პროცენტი
>50	100%
≤50 (ჰემოდიალიზის გარეშე)	50%
ჰემოდიალიზი	100% ყოველი ჰემოდიალიზის შემდეგ

ჰემოდიალიზზე მყოფ პაციენტებში გამოიყენება რეკომენდებული დოზის 100% ყოველი ჰემოდიალიზის შემდეგ; არადიალიზის დღეებში, პაციენტებმა უნდა მიიღონ შემცირებული დოზა კრეატინინის კლირენსის მიხედვით.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

მონაცემები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში შეზღუდულია, ამიტომ ფლუკონაზოლის ინფუზია მიღებული უნდა იყოს სიფრთხილით ღვიძლის დისფუნქციის მქონე პაციენტებში (იხილეთ პუნქტები 4.4 და 4.8).

პედიატრიული პოპულაცია:

პედიატრიულ პაციენტებში მაქსიმალური დოზა არ უნდა აღმატებოდეს დღეში 400 მგ-ს. როგორც ანალოგიური ინფექციებისას მოზრდილებში, მკურნალობის ხანგრძლივობა ეფუძნება კლინიკურ და მიკოლოგიურ პასუხს. ფლუკონაზოლის ინფუზია კეთდება დღში ერთხელ ერთჯერადი დოზის სახით.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პედიატრიული პოპულაციის შესახებ იხილეთ დოზირება „თირკმლის ფუნქციის დარღვევა“. ფლუკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი არ არის თირკმლის უკმარისობის მქონე პედიატრიულ პოპულაციაში („ვადაში დაბადებული ჩვილების“ შესახებ, რომლებშიც ხშირად ვლინდება თირკმლის მოუმწიფებლობა, იხილეთ ქვემოთ).

ჩვილები, მცირეწლოვნები და ბავშვები (28 დღიდან 11 წლამდე ასაკის):

ჩვენება	დოზირება	რეკომენდაციები
მუკოზური კანდიდოზი	საწყისი დოზა: 6 მგ/კგ შემდგომი დოზა: 3 მგ/კგ დღეში ერთელ	საწყისი დოზის გამოყენება შეიძლება პირველ დღეს მყარი დონეების უფრო სწრაფად მისაღწევად
ინვაზიური კანდიდოზი კრიპტოკოკური მენინგიტი	დოზა: 6-12 მგ/კგ დღეში ერთხელ	დაავადების სიმძიმის მიხედვით
შემანარჩუნებელი თერაპია კრიპტოკოკური მეინგიტის რეციდივის თავიდან ასაცილებლად რეციდივის მაღალ რისკის მქონე ბავშვებში	დოზა: 6-12 მგ/კგ დღეში ერთხელ	დაავადების სიმძიმის მიხედვით
კანდიდას პროფილაქტიკა იმუნოკომპრომისულ პაციენტებში	დოზა: 3-12 მგ/კგ დღეში ერთხელ	ინდუცირებული ნეიტროპენიის ხარისხისა და ხანგრძლივობის მიხედვით (იხილეთ დოზირება მოზრდილებში)

მოზარდები (12-დან 17 წლამდე):

წონისა და პუბერტული განვითარების მიხედვით, დანიშვნისას შეფასებული უნდა იყოს, თუ რომელი დოზირება (მოზრდილთა თუ ბავშვთა) არის ყველაზე მეტად შესაფერისი. კლინიკური მონაცემები აჩვენებს, რომ ბავშვებში ფლუკონაზოლის კლირენსი უფრო მაღალია, ვიდრე მოზრდილებში. 100, 200 და 400 მგ დოზა მოზრდილებში შეესაბამება ბავშვებში 3, 6 და 12 მგ/კგ-ს ერთნაირი სისტემური ექსპოზიციის მისაღებად.

ვადაში დაბადებული ჩვილები (0-27 დღის):

ახალშობილებში ფლუკონაზოლის გამოყოფა ნელა ხდება.

ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები ვადაში დაბადებულ ჩვილებში აღნიშნული დოზირების მხარდასაჭერად მცირეა (იხილეთ პუნქტი 5.2).

ასაკობრივი ჯგუფი	დოზირება	რეკომენდაციები
ვადაში დაბადებული ჩვილები (0-14 დღის)	ყოველ 72 საათში კეთდება იგივე მგ/კგ დოზა, რაც ჩვილებში, მცირეწლოვნებსა და ბავშვებში	მაქსიმალური დოზა ყოველ 72 საათში არ უნდა აღემატებოდეს 12 მგ/კგ-ს
ვადაში დაბადებული ჩვილები (15-27 დღის)	ყოველ 48 საათში კეთდება იგივე მგ/კგ დოზა, რაც ჩვილებში, მცირეწლოვნებსა და ბავშვებში	მაქსიმალური დოზა ყოველ 48 საათში არ უნდა აღემატებოდეს 12 მგ/კგ-ს

მიღების წესი

ვენებში ინფუზიით.

ინტრავენურიდან ორალურ გზაზე გადასვლისას ან პირიქით, საჭირო არ არის სადღეღამისო დოზის ცვლილება.

ვენებში ინფუზია კეთდება არა უმეტეს 10 მლ/წუთში სიჩქარით. ფლუკონაზოლის ინფუზია ფორმულირებულია ნატრიუმის ქლორიდის 9 მგ/მლ (0.9%) საინფუზიო ხსნარში, ყოველი 200 მგ (100 მლ ტომარა), რომელიც შეიცავს Na+ და C1- 15 მმოლ-ს თითოეულს. რადგან ფლუკონაზოლის ინფუზია წარმოდგენილია ნატრიუმის ქლორიდით გაზავებული ხსნარის სახით, იმ პაციენტებში, რომლებიც საჭიროებენ ნატრიუმის ან სითხის შეზღუდვას, ყურადღება უნდა მიექცეს სითხის შეყვანის სიჩქარეს.

შეყვანამდე სამკურნალო საშუალების გაზავების ინსტრუქციების შესახებ იხილეთ პუნქტი 6.6.

4.3 უკუჩვენებები:

მომატებული მგრძნობელობა აქტიური სუბსტანცის, მონათესავე აზოლის სუბსტანციების ან 6.1 პუნქტში ჩამოთვლილი ნებისმიერი დამხმარე საშუალების მიმართ.

ტერფენადინის იმავდროული შეყვანა უკუნაჩვენებია იმ პაიენტებში, რომლებიც იღებენ ფლუკონაზოლის ინფუზიას დღეში 400 ან მეტი მრავალჯერადი დოზებით, მრავალჯერადი დოზების ურთიერთქმედების კვლევის შედეგების საფუძველზე. ფლუკონაზოლის მიმღებ პაციენტებში უკუნაჩვენებია იმავდროულად სხვა ისეთი სამკურნალო საშუალებების მიღება, რომლებიც ცნობილია, რომ ახანგრძლივებენ QT ინტერვალს და რომლებიც მეტაბოლიზდება P450 (CYP) 3A4 ციტოქრომით, როგორიცაა ცისაპრიდი, ასტემიზოლი, პიმოზიდი, ქინიდინი და ერითრომიცინი (იხილეთ პუნქტები 4.4 და 4.5).

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას:

ფლუკონაზოლი შესწავლილია tinea capitis-ის სამკურნალოდ ბავშვებში. არ გამოვლინდა მისი უპირატესიბა გრიზეოფულვინზე და წარმატების საერთო მაჩვენებელი იყო 20%-ზე ნაკლები. ამიტომ, ფლუკონაზოლის ინფუზია არ გამოიყენება tinea capitis-ის სამკურნალოდ.

კრიპტოკოკოზი

შეზღუდულია მტკიცებულებები ფლუკონაზოლის ეფექტიანობის შესახებ სხვა უბნებზე (მაგ. ფილტვის და კანის კრიპტოკოკოზის) კრიპტოკოკოზის სამკურნალოდ, რის გამოც არ არსებობს რეკომენდაციები დოზების შესახებ.

ღრმა ენდემური მიკოზები

შეზღუდულია მტკიცებულებები ფლუკონაზოლის ეფექტიანობის შესახებ ენდემური მიკოზების სხვა ფორმების სამკურნალოდ, როგორიცაა პარაკოკციდიოიდომიკოზი, კანის ლიმფოსპოროტრიქოზი და ჰისტოპლაზმოზი, რის გამოც არ არსებობს რეკომენდაციები დოზების შესახებ.

თირკმლის სისტემა

ფლუკონაზოლის ინფუზია სიფრთხილით გამოიყენება თირკმლის დისფუნქციის მქონე პაციენტებში (იხილეთ პუნქტი 4.2).

თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა

ცნობილია, რომ კეტოკონაზოლი იწვევს თირკმელზედა ჯირკვლის ფუნქციის უკმარისობას და ეს შეიძლება გავრცელდეს ფლუკონაზოლზეც, თუმცა იშვიათად. იმავდროულად პრედნიზონით მკურნალობასთან დაკავშირებული თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობის შესახებ იხილეთ პუნქტი 4.5 „ფლუკონაზოლის ზემოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებზე“.

ჰეპატობილიარული სისტემა

ფლუკონაზოლის ინფუზია სიფრთხილით შეიყვანება ღვიძლის დისფუნქციის მქონე პაციენტებში. ფლუკონაზლის ინფუზია დაკავშირებულია ღვიძლის სერიოზული ტოქსიკურობის იშვიათ, მათ შორის ფატალურ შემთხვევებთან, უპირატესად იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ სერიოზული ძირითადი სამედიცინო მდგომარეობები. ფლუკონაზოლთან ასოცირებული ჰეპატოტოქსიკურობის შემთხვევებში, არ გამოვლენილა აშკარა კავშირი საერთო სადღეღამისო დოზასთან, თერაპიის ხანგრძლივობასთან, პაციენტის სქესთან ან ასაკთან. ფლუკონაზოლის ჰეპატოტოქსიკურობა, როგორც წესი, შექცევადია თერაპიის შეწყვეტისას.

იმ პაციენტებში, რომლებშიც ვითარდება დარღვევები ღვიძლის ფუნქციის ანალიზებში ფლუკონაზოლით თერაპიის დროს, აუცილებელია მკაცრი მონიტორინგი უფრო სერიოზული ღვიძლის დაზიანების განვითარებაზე.

პაციენტს უნდა მიეწოდოს ინფორმაცია ღვიძლზე სერიოზული მოქმედების მანიშნებელი სიმპტომების შესახებ (ძლიერი ასთენია, ანორექსია, პერსისტენტული გულისრევა, ღებინება და სიყვითლე). ფლუკონაზოლით მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და პაციენტმა კონსულტაციისთვის უნდა მიმართოს ექიმს.

კარდიოვასკულარული სისტემა

ზოგიერთი აზოლი, მათ შორის ფლუკონაზოლი, დაკავშირებულია ელექტროკარდიოგრამაზე QT ინტერვალის პროლონგაციასთან. ფლუკონაზოლი იწვევს QT პროლონგაციას კალიუმის არხებს გამმართველი დენის (Rectifier Potassium Channel current) (Ikr)-ის ინჰიბირებით. სხვა სამკურნალო საშუალებებით (როგორიცაა ამიოდარონი) გამოწვეული QT პროლონგაცია შეიძლება გაძლიერდეს P450 (CYP) 3A4 ციტოქრომის ინჰიბირებით. პოსტმარკეტინგული დაკვირვების პერიოდში ფლუკონაზოლის მიმღებ პაციენტებში აღინიშნა QT პროლონგაციის და torsades de pointes-ის ძალიან იშვიათი შემთხვევები. ცნობები მოიცავდა სერიოზულად დაავადებულ პაციენტებს მრავალი შერეული რისკის ფაქტორით, როგორიცაა გულის სტრუქტურული დაავადება, ელექტროლიტების დარღვევები, ხოლო იმავდროულმა მკურნალობამ შეიძლება ხელი შეუწყოს ამ მდგომარეობებს. ჰიპოკალიემიის და გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში მომატებულია სიცოცხლისათვის საშიში პარკუჭოვანი არითმიების და torsades de pointes-ის განვითარების რისკი. ფლუკონაზოლის ინფუზია სიფრთხილით გამოიყენება იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ აღნიშნული პოტენციურად პროარითმიული მდგომარეობები.

უკუნაჩვენებია სხვა ისეთი სამკურნალო საშუალებების გამოყენება, რომლებიც ახანგრძლივებენ QT ინტერვალს და რომლებიც მეტაბოლიზდება P450 (CYP) 3A4 ციტოქრომით (იხილეთ პუნქტები 4.3 და 4.5).

ჰალოფანტრინი

ცნობილია, რომ ჰალოფანტრინი ახანგრძლივებს TQc ინტერვალს რეკომენდებულ თერაპიულ დოზაზე და არის CYP3A4-ის სუბსტრატი. ამიტომ ფლუკონაზოლის და ჰალოფანტრინის ერთდროული გამოყენება რეკომენდებული არ არის (იხილეთ პუნქტი 4.5).

დერმატოლოგიური რეაქციები

აღინიშნა წამლისმიერი რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS).

ფლუკონაზოლით მკურნალობის დროს პაციენტებში იშვიათად განვითარდა ექსფოლიაციური რეაქციები კანზე, როგორიცაა სტივენს-ჯონსონის სინდრომი და ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი. შიდსის მქონე პაციენტები უფრო მიდრეკილი არიან მრავალი პრეპარატის მიმართ კანის სერიოზული განვითარებისკენ. თუ ფლუკონაზოლთან დაკავშირებული გამონაყარი განვითარდა იმ პაციენტში, რომელიც მკურნალობს ზედაპირული სოკოვანი ინფექციის გამო, ამ სამკურნალო საშუალებით შემდგომი თერაპია უნდა გაგრძელდეს. თუ ინვაზიური/სისტემური სოკოვანი ინფექციების პაციენტებში განვითარდა გამონაყარი, აუცილებელია მათი მკაცრი მონიტორინგი და ფლუკონაზოლის შეწყვეტა, თუ ვითარდება ბულოზური დაზიანებები ან მულტიფორმული ერითემა.

ჰიპერმგრძნობელობა

იშვიათ შემთხვევებში აღინიშნება ანაფილაქსია (იხილეთ პუნქტი 4.3).

P450 ციტოქრომი

ფლუკონაზოლი არის ზომიერი CYP2C9 და CYP3A4 ინჰიბიტორი. ფლუკონაზოლი არის აგრეთვე CYP2C19-ის ინჰიბიტორი. აუცილებელია ფლუკონაზოლით მკურნალობაზე მყოფი იმ პაციენტების მონიტორინგი, რომლებიც იმავდროულად იღებენ სამკურნალო საშუალებებს ვიწრო თერაპიული ფანჯრით, რომლებიც მეტაბოლიზდება CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4 (იხილეთ პუნქტი 4.5).

ტერფენადინი

დღეში 400 მგ-ზე დაბალი დოზებით ფლუკონაზოლის მიღება ტერფენადინთან ერთად გულდასმით უნდა გაკონტროლდეს (იხილეთ პუნქტები 4.3 და 4.5).

კანდიდოზი:

კვლევებმა აჩვენა კანდიდას სახეობებით ინფექციების მზარდი გავრცელება, გარდა C. albicans-ისა. ხშირად ეს ინფექციები ბუნებრივად რეზისტენტულია (მაგ. C. krusei და C. auris) ან შემცირებულია მგრძნობელობა ფლუკონაზოლის მიმართ C. glabrata). აღნიშნული ინფექციების დროს შეიძლება საჭირო გახდეს ალტერნატიული თერაპია სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატებით. ამიტომ, პრეპარატის დანიშვნისას რეკომენდებულია ფლუკონაზოლის მიმართ კანდიდას სხვადასხვა სახეობების რეზისტენტობის გავრცელება.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

უკუნაჩვენებია შემდეგი სხვა სამკურნალო საშუალებების იმავდროული გამოყენება:

ცისაპრიდი: აღინიშნა გულის მოვლენების შემთხვევები, მათ შორის torsades de pointes იმ პაციენტებში, რომლებშიც ფლუკონაზოლი და ცისაპრიდი ერთდროულად გამოიყენებოდა. კონტროლირებული კვლევის დროს აღმოჩნდა, რომ დღეში ერთხელ 200 მგ ფლუკონაზოლის და დღეში ოთხჯერ 20 მგ ცისაპრიდის ერთდროული გამოყენებისას აღინიშნა ცისაპრიდის პლაზმური დონეების მნიშვნელოვანი მატება და QTc-ინტერვალის პროლონგაცია. უკუნაჩვენებია ფლუკონაზოლით და ცისაპრიდით ერთდროულად მკურნალობა (იხილეთ პუნქტი 4.3).

ტერფენადინი: გულის სერიოზული დისრითმიების განვითარების გამო QTc ინტერვალის პროლონგაციის შემდეგ იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ აზოლის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებს ტერფენადინთან ერთად, ჩატარდა ურთიერთქმედების კვლევები. ფლუკონაზოლის 200 მგ სადღეღამისო დოზის ერთი კვლევის დროს არ იქნა ნაჩვენები QTc ინტერვალის პროლონგაცია. მეორე კვლევის დროს ფლუკონაზოლის 400 მგ და 800 მგ სადღეღამისო დოზის გამოყენებით ნაჩვენები იქნა, რომ დღეში 400 ან მეტი მგ დოზებით ფლუკონაზოლის გამოყენებისას მნიშვნელოვნად იზრდებოდა ტერფენადინის პლაზმური დონეები მათი ერთდროული გამოყენებისას. უკუნაჩვენებია 400 მგ ან მეტი ფლუკონაზოლის დოზების და ტერფენადინის კომბინირებული გამოყენება (იხილეთ პუნქტი 4.3). დღეში 400 მგ-ზე დაბალი დოზებით ფლუკონაზოლის ტერფენადინთან ერთად გამოყენებისას აუცილებელია მკაცრი მონიტორინგი.

ასტემიზოლი: ფლუკონაზოლის იმავდროულმა მიღებამ ასტემიზოლთან ერთად შეიძლება შეამციროს ასტემიზოლის კლირენსი. ამის შედეგად ასტემიზოლის გაზრდილმა პლაზმურმა კონცენტრაციებმა შეიძლება გამოიწვიოს QT პროლონგაცია და torsades de pointes-ს იშვიათად განვითარება. უკუნაჩვენებია ფლუკონაზოლის და ასტემიზოლის ერთდროული გამოყენება (იხილეთ პუნქტი 4.3).

პიმოზიდი: მიუხედავად იმისა, რომ შესწავლილი არ არის ინ ვიტრო ან ინ ვივო, ფლუკონაზოლის იმავდროულმა მიღებამ პიმოზიდთან შეიძლება გამოიწვიოს პიმოზიდის მეტაბოლიზმის დათრგუნვა. პიმოზიდის კონცენტრაციების მომატებამ პლაზმაში შეიძლება გამოიწვიოს QT პროლონგაცია და torsades de pointes-ის იშვიათად განვითარება. უკუნაჩვენებია ფლუკონაზოლის და პიმოზიდის ერთდროული გამოყენება (იხილეთ პუნქტი 4.3).

ქინიდინი: მიუხედავად იმისა, რომ შესწავლილი არ არის ინ ვიტრო ან ინ ვივო, ფლუკონაზოლის იმავდროულმა მიღებამ ქინიდინთან შეიძლება გამოიწვიოს ქინიდინის მეტაბოლიზმის დათრგუნვა. ქინიდინის გამოყენება დაკავშირებულია QT პროლონგაციასთან და torsades de pointes-ის იშვიათად განვითარებასთან. უკუნაჩვენებია ფლუკონაზოლის და ქინიდინის ერთდროული გამოყენება (იხილეთ პუნქტი 4.3).

ერითრომიცინი: ერითრომიცინის და ფლუკონაზოლის ერთდროული გამოყენებისას არსებობს კარდიოტოქსიკურობის (პროლონგირებული QT ინტერვალი, torsades de pointes) და შესაბამისად, გულის უეცარი სიკვდილის მომატებული რისკი. უკუნაჩვენებია ფლუკონაზოლის და ერითრომიცინის ერთდროული გამოყენება (იხილეთ პუნქტი 4.3).

რეკომენდებული არ არის შემდეგ სხვა პრეპარატებთან ერთად გამოყენება:

ჰალოფანტრინი: ფლუკონაზოლმა შეიძლება გაზარდოს პლაზმაში ჰალოფანტრინის კონცენტრაცია CYP3A4-ზე მაინჰიბირებელი ეფექტის გამო. ფლუკონაზოლის და ჰალოფანტრინის ერთდროული გამოყენებისას არსებობს კარდიოტოქსიკურობის (პროლონგირებული QT ინტერვალი, torsades de pointes) და შესაბამისად, გულის უეცარი სიკვდილის მომატებული რისკი. აღნიშნული კომბინაციის გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული (იხილეთ პუნქტი 4.4).

თავიდან უნდა იქნას აცილებული შემდეგ პრეპარატებთან ერთად გამოყენება:

ამიოდარონი: ფლუკონაზოლის მიღებამ ამიოდარონთან ერთად შეიძლება გაზარდოს QT პროლონგაცია. აუცილებელია სიფრთხილის გამოჩენა, თუ აუცილებელია ფლუკონაზოლის და ამიოდარონის ერთობლივი გამოყენება, განსაკუთრებით ფლუკონაზოლის მაღალი დოზით (800 მგ).

შემდეგ სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად გამოყენებისას საჭიროა სიფრთხლის ზომები და დოზის კორექცია:

სხვა სამკურნალო საშუალებების ზემოქმედება ფლუკონაზოლზე:

რიფამპიცინი: ფლუკონაზოლის და რიპამფიცინის ერთდროული გამოყენება იწვევდა AUC-ის 25%-ით შემცირებას და ფლუკონაზოლის 20%-ით უფრო ხანმოკლე ნახევარგამოყოფის პერიოდს. იმავდროულად რიფამპიცინის მიმღებ პაციენტებში განხილული უნდა იყოს ფლუკონაზოლის დოზის გაზრდა.

ურთიერთქმედებების კვლევებმა აჩვენა, რომ პერორალური ფლუკონაზოლის საკვებთან, ციმეტიდინთან, ანტაციდებთან ერთად მიღებისას ან ძვლის ტვინის გადანერგვისთვის მთლიანი სხეულის დასხივების შემდეგ არ ვითარდება ფლუკონაზოლის აბსორბციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი დარღვევა.

ჰიდროქლოროთიაზიდი: ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების კვლევის დროს ჰიდროქლოროთიაზიდის მრავალჯერადი დოზების იმავდროული გამოყენებისას ჯანმრთელ მოხალისეებში, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლს, ფლუკონაზოლის პლაზმური კონცენტრაცია იზრდებოდა 40%-ით. ამ მასშტაბის ზემოქმედებამ არ უნდა განაპირობოს ფლუკონაზოლის დოზირების რეჟიმის ცვლილების აუცილებლობა იმ პირებში, რომლებიც იმავდროულად იღებენ დიურეტიკებს.

ფლუკონაზოლის ზემოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებზე

ფლუკონაზოლი არის ციტოქრომ P450 (CYP) იზოფერმენტის 2C9 ძლიერი ინჰიბიტორი და CYP3A4-ის ზომიერი ინჰიბიტორი. ფლუკონაზოლი არის იზოფერმენტ CYP2C19-ის ინჰიბიტორი. ქვემომთ ჩამოთვლილი გამოვლენილი/დოკუმენტირებული ურთიერთქმედებების გარდა, არსებობს ფლუკონაზოლთან ერთად მიღებული CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4-ს მიერ მეტაბოლიზებული სხვა ნაერთების პლაზმური კონცენტრაციების მომატების რისკი. ამიტომ, აუცილებელია სიფრთხლის გამოჩენა ამ კომბინაციების გამოყენებისას და პაციენტის მკაცრი მონიტორინგი. ფლუკონაზოლის ფერმენტის დამთრგუნველი მოქმედება გრძელდება ფლუკონაზოლით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ 4-5 დღეში ფლუკონაზოლის ნახევარგამოყოფის ხანგრძლივი პერიოდის გამო (იხილეთ პუნქტი 4.3).

ალფენტანილი: ფლუკონაზოლით (400 მგ) და ინტრავენური ალფენტანილით (20 უგ/კგ) ერთდროული მკურნალობის დროს ჯანმრთელ მოხალისეებში ალფენტანილის AUC 10 იზრდებოდა 2-გზის, სავარაუდოდ CYP3A4-ის დათრგუნვის გზით. შეიძლება საჭირო გახდეს ალფენტანილის დოზის კორექცია.

ამიტრიპტილინი, ნორტრიპტილინი: ფლუკონაზოლი ზრდის ამიტრიპტილინის და ნორტრიპტილინის მოქმედებას. 5-ნორტრიპტილინი და/ან S-ამიტრიპტილინი შეიძლება გაიზომოს კომბინაციური თერაპიის დაწყებისას და ერთი კვირის შემდეგ. აუცილებლობისას უნდა დაკორექტირდეს ამიტრიპტილინის/ნორტრიპტილინის დოზა.

ამფოტერიცინი B: ფლუკონაზოლის და ამფოტერიცინი B-ს ერთდროული გამოყენებისას ინფიცირებულ ნორმალურ და იმუნოსუპრესიულ თაგვებში აღინიშნა შემდეგი შედეგები: მცირე ადიციური სოკოს საწინააღმდეგო მოქმედება C. albicans-ით სისტემური ინფექციის დროს, არ აღინიშნა რაიმე ურთიერთქმედება ინტრაკრანიალური ინფექციის დროს Cryptococcus neoformans-სთან და ორი სამკურნალო საშუალების ანტაგონიზმი Aspergillus fumigatus-ით სისტემური ინფექციის დროს. ამ კვლევების ფარგლებში მიღებული შედეგების კლინიკური მნიშვნელობა ცნობილი არ არის.

ანტიკოაგულანტები: პოსტ-მარკეტინგული გამოცდილების დროს, როგორც სხვა აზოლის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენებისას, აღინიშნა სისხლდენითი მოვლენები (სისხლნაჟღენთები, კუჭ-ნაწლავური სისხლდენა, ჰემატურია და მელენა) პროთრომბინის დროის მომატებასთან დაკავშირებით იმ პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებდნენ ფლუკონაზოლს და ვარფარინს. ფლუკონაზოლით და ვარფარინით ერთდროული მკურნალობისას პროთრომბინის დრო გახანგრძლივდა 2-გზის, სავარაუდოდ CYP2C9-ით ვარფარინის მეტაბოლიზმის ინჰიბირების გამო. იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კუმარინის ტიპის ან ინდამედიონის ანტიკოაგულანტებს ფლუკონაზოლთან ერთად, პროთრომბინის დრო მკაცრად უნდა გაკონტროლდეს. შეიძლება საჭირო გახდეს ანტიკოაგულანტის დოზის კორექცია.

ბენზოდიაზეპინები (ხანმოკლე მოქმედების), ე.ი. მიდაზოლამი, ტრიაზოლამი: მიდაზოლამის პერორალური მიღების შემდეგ ფლუკონაზოლი იწვევდა მიდაზოლამის კონცენტრაციების მნიშვნელოვან მომატებას და ფსიქომოტორულ ეფექტებს. 200 მგ ფლუკონაზოლის და 7.5 მგ მიდაზოლამის პერორალურად ერთდროული მიღება ზრდიდა მიდაზოლამის AUC-ის და ნახევარგამოყოფის პერიოდს 3.7-გზის და 2.2-გზის შესაბამისად. ფლუკონაზოლის 200 მგ სადღეღამისო დოზის მიღებისას 0.25 მგ ტრიაზოლამთან ერთად პერორალურად იზრდებოდა ტრიაზოლამის AUC და ნახევარგამოყოფის პერიოდი 4.4-გზის და 2.3-გზის, შესაბამისად. ფლუკონაზოლით იმავდროული მკურნალობისას აღინიშნა ტრაიზოლამის ეფექტების გაძლიერება და პროლონგაცია. თუ აუცილებელია იმავდროულად ბენზოდიაზეპინებით თერაპია იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ფლუკონაზოლს, განხილული უნდა იყოს ბენზოდიაზეპინის დოზის შემცირება და აუცილებელია პაციენტების სათანადო მონიტორინგი.

კარბამაზეპინი: ფლუკონაზოლი თრგუნავს კარბამაზეპინის მეტაბოლიზმს და აღინიშნება შრატისმიერი კარბამაზეპინის ზრდა 30%-ით. არსებობს კარბამაზეპინით ტოქსიკურობის განვითარების რისკი. შეიძლება საჭირო გახდეს კარბამაზეპინის დოზის კორექცია კონცენტრაციის გაზომვების/ეფექტის მიხედვით.

კალციუმის აქრხის ბლოკატორები: ზოგიერთი კალციუმის არხის ანტაგონისტები (ნიფედიპინი, ისრადიპინი, ამლოდიპინი, ვერაპამილი და ფელოდიპინი) მეტაბოლიზდება CYP3A4-ით. ფლუკონაზოლს გააჩნია კალციუმის არხის ანტაგონისტების სისტემური ექსპოზიციის გაზრდის პოტენციალი. რეკომენდებულია უარყოფითი მოვლენების ხშირი მონიტორინგი.

ცელეკოქსიბი: ფლუკონაზოლით (დღეში 200 მგ) და ცელეკოქსიბით (200 მგ) ერთდროული მკურნალობის დროს ცელეკოქსიბის Cmax და AUC იზრდებოდა 68%-ით და 134%-ით, შესაბამისად. შეიძლება საჭირო იყოს ცელეკოქსიბის დოზის ნახევარი ფლუკონაზოლთან კომბინირებისას.

ციკლოფოსფამიდი: კომბინაციური თერაპია ციკლოფოსფამიდით და ფლუკონაზოლით იწვევს შრატისმიერი ბილირუბინის და შრატისმიერი კრეატინინის ზრდას. შეიძლება აღნიშნული კომბინაციის გამოყენება შრატისმიერი ბილირუბინის და შრატისმიერი კრეატინინის ზრდის რისკის გათვალისწინებით.

ფენტანილი: ცნობილია ფენტანილით ინტოქსიკაციის ერთი ფატალური შემთხვევის შესახებ ფენტანილ ფლუკონაზოლის შესაძლო ურთიერთქმედების გამო. გარდა ამისა, ჯანმრთელ მოხალისეებში ნაჩვენები იქნა, რომ ფლუკონაზოლი მნიშვნელოვნად აყოვნებდა ფენტანილის ელიმინაციას. ფენტანილის კონცენტრაციის მომატებამ შეიძლება გამოიწვიოს სუნთქვის დათრგუნვა. აუცილებელია პაციენტების მკაცრი მონიტორინგი სუნთქვის დათრგუნვის პოტენციურ რისკზე. შეიძლება საჭირო გახდეს ფენტანილის დოზის კორექცია.

HMG CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები: მიოპათიის და რაბდომიოლიზის რისკი იზრდება ფლუკონაზოლის მიღებისას HMG CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორებთან ერთად, რომლებიც მეტაბოლიზდება CYP3A4-ით, როგორიცაა ატორვასტატინი და სიმვასტატინი ან CYP2C9-ით, როგორიცაა ფლუვასტატინი. თუ აუცილებელია ერთროული თერაპია, აუცილებელია პაციენტზე დაკვირვება მიოპათიის და რაბდომიოლიზის სიმპტომებზე და კრეატინკინაზას მონიტორინგი. HMG CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების გამოყენება უნდა შეწყდეს, თუ აღინიშნება კრეატინკინაზას მნიშვნელოვანი მატება ან დიაგნოსტირდება/ეჭვი გაჩნდება მიოპათიაზე/რაბდომიოლიზზე.

იბრუტინიბი:

CYP3A4-ის ზომიერი ინჰიბიტორები, როგორიცაა ფლუკონაზოლი, ზრდიან იბრუტინიბის პლაზმურ კონცენტრაციებს და შეიძლება გაზარდონ ტოქსიკურობის რისკი. თუ შეუძლებელია კომბინაციის თავიდან აცილება, იბრუტინიბის დოზა უნდა შემცირდეს დღეში ერთხელ 280 მგ-ით (ორი კაფსულა) ინჰიბიტორის გამოყენების პერიოდში და ჩატარდეს მკაცრი კლინიკური მონიტორინგი.

ივაკაფტორი: ივაკაფტორთან ერთად გამოყენება, რომელიც არის კისტოზური ფიბროზის ტრანსმემბრანული გამტარობის რეგულატორის გამაძლიერებელი, ზრდიდა ივაკაფტორის ექსპოზიციას 3-გზის და ჰიდროქსიმეთილ-ივაკაფტორის (M1) ექსპოზიციას 1.9-გზის. ივაკაფტორის დოზის შემცირება დღეში ერთხელ 150 მგ-ით რეკომენდებულია იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც იმავდროულად იღებენ ზომიერ CYP3A ინჰიბიტორებს, როგორიცაა ფლუკონაზოლი და ერითრომიცინი.

ოლაპარიბი: CYP3A4-ის ზომიერი ინჰიბიტორები, როგორიცაა ფლუკონაზოლი, ზრდიან ოლაპარიბის პლაზმურ კონცენტრაციებს; ერთდროული გამოყენება რეკომენდებული არ არის. თუ შეუძლებელია კომბინაციის თავიდან აცილება, ოლაპარიბის დოზა უნდა შეიზღუდოს დღეში ორჯერ 200 მგ-ით.

იმუნოსუპრესორები (ე.ი. ციკლოსპორინი, ევეროლიმუსი, სიროლიმუსი და ტაკროლიმუსი):

ციკლოსპორინი: ფლუკონაზოლი მნიშვნელოვნად ზრდის ციკლოსპორინის კონცენტრაციას და AUC-ის. ფლუკონაზოლის სადღეღამისო 200 მგ დოზით და ციკლოსპორინით (2.7 მგ/კგ/დღეში) ერთობლივი მკურნალობის დროს აღინიშნა ციკლოსპორინის AUC-ის 1.8-გზის მომატება. ეს კომბინაცია შეიძლება გამოყენებული იყოს ციკლოსპორინის დოზის შემცირებით ციკლოსპორინის კონცენტრაციის მიხედვით.

ევეროლიმუსი: მიუხედავად იმისა, რომ შესწავლილი არ არის ინ ვივო ან ინ ვიტრო, ფლუკონაზოლმა შეიძლება გაზარდოს ევეროლიმუსის შრატისმიერი კონცენტრაციები CYP3A4-ის დათრგუნვით.

სიროლიმუსი: ფლუკონაზოლი ზრდის სიროლიმუსის პლაზმურ კონცენტრაციებს, სავარაუდოდ, სიროლიმუსის მეტაბოლიზმის დათრგუნვით CYP3A4-ის და P-გლიკოპროტეინის მიერ. ეს კომბინაცია შეიძლება გამოყენებული იყოს სიროლიმუსის დოზის კორექციით მოქმედების/კონცენტრაციის გაზომვების მიხედვით.

ტაკროლიმუსი: ფლუკონაზოლმა შეიძლება გაზარდოს პერორალურად მიღებული ტაკროლიმუსის შრატისმიერი კონცენტრაციები 5-ჯერ ნაწლავებში CYP3A4-ით ტაკროლიმუსის მეტაბოლიზმის დათრგუნვის გამო. მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ცვლილებები არ აღინიშნა ტაკროლიმუსის ვენებში შეყვანისას. ტაკროლიმუსის მომატებული დონეები დაკავშირებულია ნეფროტოქსიკურობასთან. პერორალურად მიღებული ტაკროლიმუსის დოზა უნდა შემცირდეს ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის მიხედვით.

ლოსარტანი: ფლუკონაზოლი თრგუნავს ლოსარტანის მეტაბოლიზაციას მის აქტიურ მეტაბოლიტად (E-31 74), რომელიც პასუხისმგებელია ანგიოტენზინ II-რეცეპტორის ანტაგონიზმზე, რაც ვითარდება ლოსარტანით მკურნალობის დროს. პაციენტებმა მუდმივად უნდა გააკონტროლონ არტერიული წნევა.

მეთადონი: ფლუკონაზოლმა შეიძლება გააძლიეროს მეთადონის შრატისმიერი კონცენტრაციები. შეიძლება საჭირო გახდეს მეთადონის დოზის კორექცია.

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატები: ფლურბიპროფენის Cmax და AUC იზრდებოდა 23%-ით და 81%-ით, შესაბამისად, როდესაც მიიღებოდა ფლუკონაზოლთან ერთად, ცალკე ფლურბიპროფენის მიღებასთან შედარებით. ანალოგიურად, ფარმაკოლოგიურად აქტიური იზომერის [S-(+)-იბუპროფენი] Cmax და AUC იზრდებოდა 15%-ით და 82%-ით შესაბამისად, როდესაც ფლუკონაზოლი მიიღებოდა რაცემიულ იბუპროფენთან (400მგ) ერთად, ცალკე რაცემიული იბუპროფენის მიღებასთან შედარებით.

მიუხედავად იმისა, რომ კონკრეტულად შესწავლილი არ არის, ფლუკონაზოლს გააჩნია CYP2C9-ის მიერ მეტაბოლიზებული არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების (მაგ. ნაპროქსენი, ლოროქსიკამი, მელოქსიკამი, დიკლოფენაკი) სისტემური ექსპოზიციის გაზრდის პოტენციალი. რეკომენდებულია არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატებთან დაკავშირებული უარყოფითი მოვლენების და ტოქსიკურობის ხშირი მონიტორინგი.

ფენიტოინი: ფლუკონაზოლი თრგუნავს ფენიტოინის ღვიძლისმიერ მეტაბოლიზაციას. 200 მგ ფლუკონაზოლის და 250 მგ ფენიტოინის ვენებში ერთდროულად განმეორებით შეყვანა იწვევდა ფენიტოინის AUC24-ის ზრდას 75%-ით და Cmin-ის ზრდას 128%-ით. ერთდროული მიღებისას უნდა გაკონტროლდეს ფენიტოინის კონცენტრაციების დონეები შრატში ფენიტოინით ტოქსიკურობის თავიდან ასაცილებლად.

პრედნიზონი: აღინიშნა შემთხვევა, როდესაც გადანერგილი ღვიძლის მქონე პაციენტში, რომელიც მკურნალობდა პრედნიზონით, განვითარდა თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის მწვავე უკმარისობა, როდესაც სამთვიანი თერაპია ფლუკონაზოლით შეწყდა. სავარაუდოდ, ფლუკონაზოლის მიღების შეწყვეტამ გააძლიერა CYP3A4 აქტივობა, რის შედეგადაც გაიზარდა პრედნიზონის მეტაბოლიზაცია. ფლუკონაზოლის შეწყვეტისას აუცილებელია იმ პაციენტების მკაცრი მონიტორინგი თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის უკმარისობაზე, რომლებიც იმყოფებიან ფლუკონაზოლით და პრედნიზონით გრძელვადიან მკურნალობაზე.

რიფაბუტინი: ფლუკონაზოლი ზრდის რიფაბუტინის შრატისმიერ კონცენტრაციებს, რაც იწვევს რიფაბუტინის AUC-ის ზრდას 80%-მდე. აღინიშნა უვეიტის შემთხვევები იმ პაციენტებში, რომლებშიც ერთდროულად გამოიყენებოდა ფლუკონაზოლი და რიფაბუტინი. კომბინაციური თერაპიისას გათვალისწინებული უნდა იყოს რიფაბუტინის ტოქსიკურობის სიმპტომები.

საქვინავირი: ფლუკონაზოლი ზრდის საქვინავირის AUC და Cmax დაახლოებით 50%-ით და 55%-ით, შესაბამისად, CYP3A4-ის მიერ საქვინავირის ღვიძლისმიერი მეტაბოლიზაციის დათრგუნვის და P-გლიკოპროტეინის დათრგუნვის გამო. საქვინავირის/რიტონავირის ურთიერთქმედება შესწავლილი არ არის და შეიძლება იყოს უფრო მნიშვნელოვანი. შეიძლება საჭირო გახდეს საქვინავირის დოზის კორექცია.

სულფონილშარდოვანები: ნაჩვენები იქნა, რომ ფლუკონაზოლი ჯანმრთელ მოხალისეებში ახანგრძლივებს იმავდროულად პერორალურად მიღებული სულფონილშარდოვანების (მაგ. ქლორპროპამიდი, გლიბენკლამიდი, გლიპიზიდი, ტოლბუტამიდი) შრატში ნახევარგამოყოფის პერიოდს. ერთდროული გამოყენებისას რეკომენდებულია სისხლში გლუკოზის ხშირი მონიტორინგი და სულფონილშარდოვანას დოზის შესაბამისად შემცირება.

თეოფილინი: პლაცებო-კონტროლირებული ურთიერთქმედების კვლევის დროს 200 მგ ფლუკონაზოლის მიღება 14 დღის განმავლობაში იწვევდა თეოფილინის პლაზმური კლირენსის საშუალო სიჩქარის შემცირებას 18%-ით. აუცილებელია იმ პაციენტებზე დაკვირვება ფლუკონაზოლის მიღების დროს თეოფილინის ტოქსიკურობის ნიშნებზე, რომლებიც იღებენ თეოფილინის მაღალ დოზას ან რომლებშიც სხვაგვარად მომატებულია თეოფილინით ტოქსიკურობის რისკი. თერაპია უნდა შეიცვალოს, თუ განვითარდა ტოქსიკურობის ნიშნები.

ტოფაციტინიბი: ტოფაციტინიბის ექსპოზიცია იზრდება, როდესაც ტოფაციტინიბი მიიღება ისეთ პრეპარატებთან ერთად, რომლებიც იწვევენ CYP3A4-ის ზომიერ ინჰიბირებას და CYP2C19-ის ინჰიბირებას (მაგ. ფლუკონაზოლი). ამიტომ, რეკომენდებულია ტოფაციტინიბის დოზის შემცირება დღეში ერთხელ 5 მგ-მდე ამ პრეპარატებთან მისი კომბინირებისას.

ვინკა ალკალოიდები: მიუხედავად იმისა, რომ შესწავლილი არ არის, ფლუკონაზოლმა შეიძლება გაზარდოს ვინკა ალკალოიდების პლაზმური დონეები (მაგ. ვინკრისტინიs და ვინბლასტინიs) და გამოიწვიოს ნეიროტოქსიკურობა, რაც სავარაუდოდ გამოწვეულია CYP3A4-ზე მაინჰიბირებელი მოქმედებით.

A ვიტამინი: ერთ შემთხვევაში პაციენტში, რომელსაც უტარდებოდა კომბინაციური თერაპია ყველ-ტრანს-რეტინოიდული მჟავას (A იტამინის მჟავა ფორმა) და ფლუკონაზოლის გამოყენებით, განვითარდა ცნს-სთან დაკავშირებული არასასურველი ეფექტები ფსევდოსიმსივნური ფორმით, რაც გავიდა ფლუკონაზოლით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. ამ კომბინაციის გამოყენება შეიძლება, მაგრამ გათვალისწინებული უნდა იყოს ცნს-სთან დაკავშირებული არასასურველი ეფექტების ინციდენტობა.

ვორიკონაზოლი: (CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4 ინჰიბიტორი): ორალური ვორიკონაზოლის (400 მგ ყოველ 12 სთ-ში 1 დღე, შემდეგ 200 მფ ყოველ 12სთ-ში 2.5 დღე) და ორალური ფლუკონაზოლის (400 მგ 1 დღეს, შემდეგ 200 მგ ყოველ 24 სთ-ში 4 დღე) ერთდროული გამოყენებისას 8 ჯანმრთელ მამაკაცში აღინიშნა ვორიკონაზოლის Cmax-ის და AUC-ის მომატება საშუალოდ 50%-ით (90% ნდობის ინტერვალი: 20%, 107%) და 79%-ით (90% ნდობის ინტერვალი: 40%, 128%), შესაბამისად. დადაგენილი არ არის ვორიკონაზოლის შემცირებული დოზის რაოდენობა და/ან დოზის მიღების სიხშირე, რაც უზრუნველყოფდა ამ მოქმედების აღმოფხვრას. რეკომენდებულია ვორიკონაზოლთან დაკავშირებული უარყოფითი მოვლენების მონიტორინგი, თუ ვორიკონაზოლი გამოიყენება თანმიმდევრულად ფლუკონაზოლის შემდეგ.

ზიდოვუდინი: ფლუკონაზოლი ზრდის ზიდოვუდინის Cmax-ს და AUC-ის 84%-ით და 74%-ით, შესაბამისად, ორალური ზიდოვუდინის კლირენსის დაახლოებით 45%-ით შემცირების გამო. ზიდოვუდინის ნახევარგამოყოფის პერიოდი ანალოგიურად განხანგრძლივდა 128%-ით ფლუკონაზოლთან კომბინაციური თერაპიის შემდეგ. აღნიშნული კომბინაციის გამოყენებისას აუცილებელია პაციენტის მონიტორინგი ზიდოვუდინთან დაკავშირებული უარყოფითი რეაქციების განვითარებაზე. შეიძლება განხილული იყოს ზიდოვუდინის დოზის შემცირება.

აზითრომიცინი: ღია-ეტიკეტის, რანდომიზებული, სამგზის ჯვარედინი კვლევისას 18 ჯანმრთელ პირში შეფასდა აზითრომიცინის ერთჯერადი 1200 მგ პერორალური დოზის მოქმედება ფლუკონაზოლის ერთჯერადი 800 მგ პერორალური დოზის ფარმაკოკინეტიკაზე, აგრეთვე ფლუკონაზოლის ეფექტები აზითრომიცინის ფარმაკოკინეტიკაზე. არ გამოვლინდა მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება ფლუკონაზოლსა და აზითრომიცინს შორის.

პერორალური კონტრაცეპტივები: ჩატარდა ორი ფარმაკოკინეტიკური კვლევა კომბინირებული პერორალური კონტრაცეპტივით ფლუკონაზოლის მრავალჯერადი დოზების გამოყენებისას. არ აღინიშნა მნიშვნელოვანი ეფექტები ჰორმონების დონეებზე 50 მგ ფლუკონაზოლის კვლევისას, ხოლო დღეში 200 მგ დოზის შემთხვევაში, ეთინილესტრადიოლის და ლევონორგესტრელის AUC გაიზარდა 40%-ით და 24%-ით, შესაბამისად. ამგვარად, აღნიშნულ დოზებზე ფლუკონაზოლის მრავალჯერადი დოზების გამოყენებამ გავლენა არ უნდა მოახდინოს კომბინირებული ორალური კონტრაცეპტივის ეფექტიანობაზე.

4.6 ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

მონაცემები, რომლებიც მიღებულ იქნა რამდენიმე ათასი ორსული ქალიდან, რომლებიც მკურნალობდნენ ფლუკონაზოლის <150 მგ კუმულაციური დოზით ორსულობის პირველ ტრიმესტრში, არ აჩვენებს ნაყოფის მალფორმაციების საერთო რისკის ზრდას. ერთი მსხვილი ობზერვაციული კოჰორტული კვლევისას, პირველ ტრიმესტრში ორალური ფლუკონაზოლის მიმართ ექსპოზიცია დაკავშირებული იყო ჩონჩხკუნთოვანი მალფორმაციების მცირედ მომატებულ რისკთან, რაც შეესაბამებოდა 1 დამატებით შემთხვევას ყოველ 1000 ქალზე, რომლებიც მკურნალობდნენ <450 მგ კუმულაციური დოზებით იმ ქალებთან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ ტოპიკალური აზოლებით, და დაახლოებით დამატებით 4 შემთხვევას ყოველ 1000 ქალზე, რომლებიც მკურნალობდნენ 450 მგ-ზე მეტი კუმულაციური დოზებით. კორექტირებული შედარებითი რისკი იყო 1.29 (95% ნდობის ინტერვალი 1.05-1.58) 150 მგ ორალური ფლუკონაზოლისთვის და 1.98 (95% ნდობის ინტერვალი 1.23-3.17) 450 მ-ზე მეტი ფლუკონაზოლისთვის.

აღინიშნა მრავალი თანდაყოლილი ანომალიის (მათ შორის ბრაქიცეფალია, ყურების დისპლაზია, ძალიან ფართო წინა ყიფლიბანდი, მენჯ-ბარძაყის სახსრის დეფორმაცია, რადიო-ჰუმერალური სინოტოზი) შემთხვევები ახალშობილებში, რომელთა დედებიც მინიმუმ სამი ან მეტი თვე მკურნალობდნენ ფლუკონაზოლის მაღალი დოზებით (400-800 მგ დღეში) კოკციდიოიდომიკოზზე. კავშირი ფლუკონაზოლის გამოყენებასა და ამ მოვლენებს შორის ნათელი არ არის.

ცხოველებში ჩატარებული კვლევებისას გამოვლინდა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხილეთ პუნქტი 5.3).

ფლუკონაზოლის სტანდარტული დოზების და მოკლევადიანი მკურნალობის გამოყენება ორსულობის დროს არ შეიძლება, გარდა მკაფიო აუცილებლობისა.

ფლუკონაზოლის მაღალი დოზების და/ან ხანგრძლივი რეჟიმების გამოყენება ორსულობის დროს არ შეიძლება, გარდა პოტენციურად სიცოცხლისათვის საშიში ინფექციებისა.

ძუძუთი კვება

ფლუკონაზოლი გადადის დედის რძეში და აღწევს იგივე კონცენტრაციებს, რასაც პლაზმაში (იხილეთ პუნქტი 5.2). ძუძუთი კვება შეიძლება შენარჩუნდეს 150 მგ ფლუკონაზოლის ერთჯერადი დოზის შემდეგ. ძუძუთი კვება რეკომენდებული არ არის ფლუკონაზოლის განმეორებითი გამოყენების ან მაღალი დოზის მიღების შედმეგ. ძუძუთი კვების სარგებელი განვითარებისა და ჯანმრთელობისთვის გათვალისწინებული უნდა იყოს დედისათვის ფლუკონაზოლის კლინიკურ საჭიროებასთან და მეძუძური ბავშვისთვის ფლუკონაზოლის პოტენციურად უარყოფით ეფექტებთან ან დედის ძირითად მდგომარეობასთან ერთად.

ფერტილურობა

ფლუკონაზოლი გავლენას არ ახდენდა ფერტილურობაზე მამრ და მდედრ ვირთხებში (იხილეთ პუნქტი 5.3).

4.7 ეფექტები ავტომობილების და მექანიზმების მართვის უნარზე

კვლევები ავტომობილების ან მექანიზმების მართვის უნარზე ფლუკონაზოლის ინფუზიის ეფექტების შესახებ ჩატარებული არ არის.

პაციენტებს უნდა მიეცეთ გაფრთხილება, რომ ფლუკონაზოლის ინფუზიის გამოყენებისას არსებობს თავბრუსხვევის და შეტევების პოტენციალი (იხილეთ პუნქტი 4.8) და უნდა მიეცეთ რჩევა, რომ არ მართონ ავტომობილები ან მექანიზმები, თუ განვითარდა რომელიმე ეს სიმპტომი.

4.8 არასასურველი ეფექტები:

ყველაზე ხშირად (≥1/100 - <1/10) გამოვლენილი უარყოფითი რეაქციებია თავის ტკივილი, მუცლის ტკივილი, დიარეა, გულისრევა, ღებინება, ალანინ ამინოტრანსფერაზას მომატება, ასპრატატის ამინოტრანსფერაზას მომატება, სისხლში ტუტე ფოსფატაზას მონატება და გამონაყარი.

ფლუკონაზოლით მკურნალობასთან დაკავშირებით აღინიშნა წამლისმიერი რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS).

შემდეგი უარყოფითი რეაქციები გამოვლინდა და აღინიშნა ფლუკონაზოლით მკურნალობის დროს შემდეგი სიხშირეებით: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100 - <1/10); არახშირი (≥1/1,000 - <1/100); იშვიათი (≥1/10,000 - <1/1,000); ძალიან იშვიათი (<1/10,000),ცნობილი არ არის (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემების საფუძველზე).

სისტემურ ორგანოთა კლასი	ხშირი	არახშირი	იშვიათი	ცნობილი არ არის
დარღვევები სისხლისა და ლიმფატური სისტემის მხრივ		ანემია	აგრანულოციტოზი, ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია, ნეიტროპენია
დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ			ანაფილაქსია
დარღვევები მეტაბოლიზმისა და კვების მხრივ		მადის დაქვეითება	ჰიპერქოლესტეროლემია, ჰიპერტრიგლიცერიდემია, ჰიპოკალიემია
ფსიქიკური დარღვევები		ძილიანობა, უძილობა
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ	თავის ტკივილი	შეტევები, პარესთეზია, თავბრუსხვევა, გემოს დარღვევა	ტრემორი
დარღვევები ყურისა და ლაბირინთის მხრივ		ვერტიგო
დარღვევები გულის მხრივ			Torsade de pointes (იხილეთ პუნქტი), QT პროლონგაცია (იხილეთ პუნქტი 4.4)
კუჭ-ნაწლავური დარღვევები	მუცლის ტკივილი, ღებინება, დიარეა, გულისრევა	ყაბზობა, დისპეფსია, მუცლის შებერილობა, პირის სიმშრალე
ჰეპატობილიარული დარღვევები	ალანინ ამინოტრანსფერაზას მომატება (იხილეთ პუნქტი 4.4), ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას მომატება (იხილეთ პუნქტი 4.4), სისხლში ტუტე ფოსფატაზას მომატება (იხილეთ პუნქტი 4.4)	ქოლესტაზი (იხილეთ პუნქტი 4.4), სიყვითლე (იხილეთ პუნქტი 4.4), ბილირუბინის მომატება (იხილეთ პუნქტი 4.4)	ღვიძლის უკმარისობა (იხილეთ პუნქტი 4.4), ჰეპატოცელულარული ნეკროზი (იხილეთ პუნქტი 4.4), ჰეპატიტი (იხილეთ პუნქტი 4.4), ჰეპატოცელულარული დაზიანება (იხილეთ პუნქტი 4.4)
დარღვევები კანისა და კანქვეშა ქსოვილების მხრივ	გამონაყარი (იხილეთ პუნქტი 4.4)	იხილეთ გამონაყარი* ((იხილეთ პუნქტი 4.4), ჭინჭრის ციება (იხილეთ პუნქტი 4.4), ქავილი, მომატებული ოფლიანობა	ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, (იხილეთ პუნქტი 4.4), სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (იხილეთ პუნქტი 4.4), მეწავე გენერალიზებული ეგზანთემატოზური პუსტულოზი (იხილეთ პუნქტი 4.4), ექსფოლიაციური დერმატიტი, ანგიოშეშუპება, სახის შეშუპება, ალოპეცია	წამლისმიერი რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS)
დარღვევები ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემისა და შემაერთებელი ქსოვილების მხრივ		მიალგია
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობები შეყვანის ადგილას		დაღლილობა, დისკომფორტი, ასთენია, ცხელება

*ფიქსირებული წამლისმიერი გამონაყარის ჩათვლით

პედიატრიული პოპულაცია:

პედიატრიული კლინიკური ცდების დროს აღრიცხული უარყოფითი რეაქციების და ლაბორატორიული დარღვევების მოდელი და შემთხვევების სიხშირე ისეთივე იყო, როგორიც მოზრდილებში.

4.9 ჭარბი დოზა

ცნობილია ფლუკონაზოლით ზედოზირების შემთხვევების შესახებ. აღინიშნა ერთდროულად ჰალუცინაცია და პარანოიდული ქცევა.

ჭარბი დოზის მიღების შემთხვევაში, შეიძლება შესაფერისი იყოს სიმპტომატური მკურნალობა (დამხმარე ზომებით და კუჭის გამორეცხვით აუცილებლობისას).

ფლუკონაზოლი ძირითადად გამოიყოფა შარდში, სავარაუდოდ ფორსირებული მოცულობითი დიურეზი გაზრდის ელიმინაციის სიჩქარეს. სამსაათიანი ჰემოდიალიზის სეანსი ამცირებს პლაზმურ დონეებს დაახლოებით 50%-ით.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები:

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები:

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტიმიკოზური საშუალებები სისტემური გამოყენებისათვის, ტრიაზოლის წარმოებულები, ათქ კოდი: J02AC01.

მოქმედების მექანიზმი:

ფლუკონაზოლი არის ტრიაზოლის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალება. მისი მოქმედების მთავარი მექანიზმია სოკოვანი ციტოქრომ P-450-ით განპირობებული 14 ალფა-ლანოსტეროლის დემეთილაციის ინჰიბირება, რაც წარმოადგენს მნიშვნელოვან ეტაპს სოკოების ერგოსტეროლის ბიოსინთეზში. 14 ალფა-მეთილ სტეროლების აკუმულაცია კორელაციაშია ერგოსტეროლის შემდგომ დაკარგვასთან სოკოვანი უჯრედების მემბრანებში და შეიძლeბა პასუხისმგებელი იყოს ფლუკონაზოლის სოკოს საწინააღმდეგო აქტივობაზე. ნაჩვენებია, რომ ფლუკონაზოლი უფრო სელექციურია სოკოების ციტოქრომ P-450 ფერმენტებისათვის, ვიდრე სხვა ძუძუმწოვართა ციტოქრომ P-450 ფერმენტული სისტემებისთვის.

ნაჩვენები იქნა, რომ დღეში 50 მგ ფლუკონაზოლის გამoყენება 28 დღის განმავლობაში გავლენას არ ახდენდა ტესტოსტერონის პლაზმურ კონცენტრაციებზე მამაკაცებში ან სტეროიდების კონცენტრაციაზე რეპროდუქციული ასაკის ქალებში. დღეში 200 მგ-400 მგ ფლუკონაზოლს არ გააჩნდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი მოქმედება ენდოგენური სტეროიდების დონეებზე ან ACTH სტიმულირებულ პასუხზე ჯანმრთელ მამაკაც მოხალისეებში. ანტიპირინთან ურთიერთქმედების კვლევები აჩვენებს, რომ 50 მგ ფლუკონაზოლის ერთჯერადი ან მრავალჯერადი დოზები გავლენას არ ახდენდა მის მეტაბოლიზმზე.

მგრძნობელობა ინ ვიტრო

ინ ვიტრო, ფლუკონაზოლი ავლენს სოკოს საწინააღმდეგო მოქმედებას კლინიკურად ყველაზე გავრცელებული კანდიდას სხეობების მიმართ (მათ შორის C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata-მ გამოავლინა დაქვეითებული მგრძნობელობა ფლუკონაზოლის მიმართ, ხოლო C. krusei და C. auris აღმოჩნდა რეზისტენტული ფლუკონაზოლის მიმართ.

ფლუკონაზოლი ასევე ავლენს ინ ვიტრო აქტივობას Cryptococcus neoformans და Cryptococcus gattii-ს წინააღმდეგ, აგრეთვე შედეგი ენდემური ობების წინააღმდეგ - Blastomycesdermatiditis, Coccidioidesimmitis, Histoplasmacapsulatum და Paracoccidioidesbrasiliensis.

ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური კავშირი

ცხოველებში ჩატარებული კვლევებისას აღინიშნა კორელაცია მინიმალური ინჰიბიტორული კონცენტრაციების (MIC) მნიშვნელობებსა და ეფექტიანობას შორის Candida spp-ის მიერ გამოწვეული ექსპერიმენტული მიკოზების წინააღმდეგ. კლინიკური კვლევებისას აღინიშნა თითქმის 1:1 ლინეარული კავშირი AUC-ს ან დოზას და ორალური კანდიდოზის წარმატებულ კლინიკურ პასუხს შორის და ნაკლები ხარისხით კანდიდემიის მკურნალობის მიმართ. ანალოგიურად, ინფექციებისგან განკურნება ნაკლებად მოსალოდნელია, როდესაც ისინი გამოწვეულია უფრო მაღალი ფლუკონაზოლის მინიმალური ინიბიტორული კონცენტრაციების მქონე შტამებით.

რეზისტენტობის მექანიზმები

Candida spp-ს მიერ განვითარდა აზოლის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებების მიმართ რიგი რეზისტენტობის მექანიზმები. სოკოვანი შტამები, რომლებსაც განუვითარდათ ერთი ან მეტი აღნიშნული რეზისტენტობის მექანიზმი, ავლენენ მაღალ მინიმალურ მაინჰიბირებელ კონცენტრაციებს ფლუკონაზოლის მიმართ, რომელიც უარყოფით გავლენას ახდენს ეფექტიანობაზე ინ ვივო და კლინიკურად.

აღინიშნა კანდიდას სახეობებით სუპერინფექციების შემთხვევები, გარდა C. albicans-ისა, რომლებსაც ხშირად გააჩნიათ ბუნებრივად შემცირებული მგრძნობელობა (C. glabrata) ან რეზისტენტობა ფლუკონაზოლის მიმართ (მაგ .C. krusei, C. auris)). ასეთი ინფექციებისას შეიძლება საჭირო გახდეს ალტერნატიული სოკოს საწინააღმდეგო თერაპია.

წყვეტის წერილები (EUCAST-ის მიხედვით)

ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური (ფკ/ფდ) მონაცემების ანალიზის საფუძველზე, მგრძნობელობა ინ ვიტრო და კლინიკური პასუხი EUCAST-AFST (ანტიმიკრობული მგრძნობელობის ტესტირების ევროპული კომიტეტი - სოკოს საწინააღმდეგო მგრძნობელობის ტესტირების ქვეკომიტეტი) განსაზღვრავს კანდიდას სახეობებისთვის ფლუკონაზოლის წყვეტის წერტილებს (EUCAST ფლუკონაზოლის რაციონალი დოკუმენტი (2007)-ვერსია 2). ისინი დაიყო არასახეობრივ წყვეტის წერტილებად; რომლებიც ძირითადად განისაზღვრა ფკ/ფდ მონაცემების საფუძველზე და სპეციფიკური სახეობების მინიმალური ინჰიბიტორული კონცენტრაციების განაწილების მიუხედავად და სახეობებთან დაკავშირებული წყვეტის წერტლები იმ სახეობებისთვის, რომლებიც ყველაზე ხშირად არის დაკავშირებული ადამიანებში ინფექციებთან. აღნიშნული წყვეტის წერტილები მოცემულია ქვემოთ:

სოკოს საწინააღმდეგო საშუალება	სახეობებთან დაკავშირებული წყვეტის წერტილები(S</R>)					წყვეტის წერტილები, რომლებიც დაკავშირებული არ არის სახეობებთან A S</R>
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
ფლუკონაზოლი	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = მგრძნობიარე, R = რეზისტენტული

A.= წყვეტის წერტილები, რომლებიც დაკავშირებული არ არის სახეობებთან ძირითადად განისაზღვრა ფკ/ფდ მონაცემების საფუძველზე და სპეციფიკური სახეობების მინიმალური ინჰიბიტორული კონცენტრაციების განაწილების მიუხედავად. ისინი გამოიყენება მხოლოდ იმ ორგანიზმებისთვის, რომლებსაც არ გააჩნიათ სპეციფიკური წყვეტის წერტილები.

-- = მგრძნობელობის ტესტი რეკომენდებული არ არის, რადგან სახეობა სუსტი სამიზნეა სამკურნალო საშუალებით თერაპიისთვის.

IE =არასაკმარისია მტკიცებულება, რომ განსახილველი სახეობა კარგი სამიზნეა სამკურნალო საშუალებით თერაპიისთვის.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები:

ფლუკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკური თვისებები ერთიდაიგივეა ვენებში ან პერორალურად მიღების შემდეგ.

შეწოვა

პერორალურად მიღების შემდეგ ფლუკონაზოლი კარგად შეიწოვება და პლაზმური დონები (და სისტემური ბიოშეღწევადობა) ინტრავენური შეყვანის შემდეგ მიღწეული დონეების 90%-ზე მეტია. პერორალურ ბიოშეღწევადობაზე გავლენას არ ახდენს საკვების იმავდროული მიღება. უზმოზე უმაღლესი პლაზმური კონცენტრაციები მიიღწევა 0.5 და 1.5 საათის შემდეგ. პლაზმური კონცენტრაციები დოზის პროპორციულია. მყარი დონეების ოთხმოცდაათი პროცენტი მიიღწევა მე-4-მე-5დღე დღეში ერთხელ მრავალჯერადი დოზებისას. დამტვირთავის დოზის მიღება (1-ელ დღეს), რომელიც ორჯერ აღემატება ჩვეულებრივ სადღეღამისო დოზას, განაპირობებს პლაზმური დონეების მიახლოებას 90% მყარ დონეებამდე მე-2 დღისთვის.

განაწილება

განაწილების აშკარა მოცულობა მიახლოებულია ორგანიზმის მთლიანი წყლის მოცულობასთან. პლაზმურ ცილებთან ბმა არის დაბალი (11-12%).

ფლუკონაზოლი კარგად აღწევს შესწავლილ ორგანიზმის ყველა სითხეში. ფლუკონაზოლის დონეები ნერწყვსა და ნახველში ისეთივეა, როგორიც პლაზმაში. სოკოვანი მენინგიტის მქონე პაციენტებში, ფლუკონაზოლის დონეები CFS-ში შეადგენს შესაბამისი პლაზმური დონეების დაახლოებით 80%-ს.

შრატისმიერ კონცენტრაციებზე მაღალი კანისმიერი კონცენტრაცია მიიღწევა stratum corneum-ში, ეპიდერმის-დერმისში და ეკრინული ჯირკვლების მირ გამოყოფილ ოფლში. ფლუკონაზოლი გროვდება stratum corneum-ში. დღეში ერთხელ 50 მგ დოზის გამოყენებისას ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია 12 დღის შემდეგ იყო 73μგ/გ და მკურნალობის შეწყვეტიდან 7 დღის შემდეგ კონცენტრაცია იყო კვლავ 5.8 μგ/გ. კვირაში ერთხელ 150 მგ დოზის მიღებისას ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია stratum corneum-ში მე-7 დღეს იყო 23.4 μგ/გ და მეორე დოზიდან 7 დღის შემდეგ კვლავ 7.1 μგ/გ.

ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია ფრჩხილებში 4 თვის შემდეგ კვირაში ერთხელ 150 მგ დოზით მიღებისას იყო 4.05 μგ/გ ჯანმრთელ და 1.8 μგ/გ დაავადებულ ფრჩხილებში; და ფლუკონაზოლი კვლავაც იზომებოდა ფრჩხილის ნიმუშებში თერაპიის დასრულებიდან 6 თვის შემდეგ.

ბიოტრანსფორმაცია

ფლუკონაზოლი მეტაბოლიზდება მხოლოდ მცირე ხარისხით. რადიოაქტიური დოზიდან მხოლოდ 11% გამოიყოფა შარდში უცვლელი ფორმით. ფლუკონაზოლი არის CYP2C9 და CYP3A4 იზოფერმენტების ზომიერი ინჰიბიტორი (იხილეთ პუნქტი 4.5). ფლუკონაზოლი არის აგრეთვე CYP2C19 იზოფერმენტის ძლიერი ინჰიბიტორი.

გამოყოფა

ფლუკონაზოლის პლაზმაში ნახევარგამოყოფის პერიოდი არის დაახლოებით 30 საათი. ექსკრეციის ძირითადი გზა არის თირკმლისმიერი, მიღებული დოზის დაახლოებით 80% ვლინდება შარდში უცვლელი პრეპარატის სახით. ფლუკონაზოლის კლირენსი არის კრეატინინის კლირენსის პროპორციული. მოცირკულირე მეტაბოლიტების არსებობის მტკიცებულება არ არის.

პლაზმაში ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდი წარმოადგენს საფუძველს ერთჯერადი დოზის თერაპიის გამოსაყენებლად კანდიდოზის დროს, დღეში ერთხელ და კვირაში ერთხელ დოზის გამოსაყენებლად სხვა ჩვენებებისას.

ფარმაკოკინეტიკა თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას

თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (გფს <20 მლ/წთ), ნახევარგამოყოფის პერიოდი იზრდება 30-დან 98 საათამდე. შედეგად, საჭიროა დოზის შემცირება. ფლუკონაზოლი გამოიდევნება ჰემოდიალიზით და ნაკლები ხარისხით პერიტონული დიალიზით. ჰემოდიალიზის 3-საათიანი სეანსის შემდეგ ფლუკონაზოლის დაახლოებით 50% ელიმინირება სისხლიდან.

ფარმაკოკინეტიკა ლაქტაციის დროს

ფარმაკოკინეტიკური კვლევისას ათ მეძუძურ ქალში, რომლებმაც დროებით ან სამუდამოდ შეწყვიტეს ძუძუთი კვება, შეფასდა ფლუკონაზოლის კონცენტრაციები პლაზმასა და დედის რძეში 48 საათის განმავლობაში ფლუკონაზოლის ინფუზიის ერთჯერადი 150 მგ დოზის მიღების შემდეგ. ფლუკონაზოლის საშუალო კონცენტრაცია დედის რძეში იყო დედის პლაზმაში არსებული კონცენტრაციის დაახლოებით 98%. საშუალო უმაღლესი კონცენტრაცია დედის რძეში იყო 2.61 მგ/ლ დოზის მიღებიდან 5.2 საათში. დედის რძიდან ჩვილის მიერ მიღებული ფლუკონაზოლის სავარაუდო რაოდენობა (150 მლ/კგ/დღეში რძის საშუალო მოხმარების დაშვებით), რძეში საშუალო უმაღლესი კონცენტრაციის საფუძველზე, არის 0.39 მგ/კგ/დღეში, რაც შეადგენს რეკომენდებული ნეონატალური დოზის დაახლოებით 40%-ს (<2 კვირის ასაკის) ან ჩვილისთვის რეკომენდებული დოზის 13%-ს. ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები შეფასდა 113 პედიატრიული პაციენტიდან 5 კვლევის ფარგლებში; 2 კვლევისას გამოიყენებოდა ერთჯერადი დოზა, 2 კვლევისას მრავალი დოზა და ერთი კვლევა ჩატარდა დღენაკლულ ახალშობილებში. ერთი კვლევიდან მიღებული მონაცემების განმარტება შეუძლებელი აღმოჩნდა კვლევის მიმდინარეობისას ფორმის მეტაბოლური გზის ცვლილებების გამო. დამატებითი მონაცემები მიღებული იყო დახმარე გამოყენების კვლევიდან.

2-8 მგ/კგ ფლუკონაზოლის მიღების შემდეგ 9 თვიდან 15 წლამდე ასაკის ბავშვებში, AUC იყო დაახლოებით 38 μგ.სთ/მლ ყოველ 1 მგ/კგ დოზის ერთეულზე. ფლუკონაზოლის პლაზმური ნახევარგამოყოფის საშუალო პერიოდი იყო 15-1 საათი, ხოლო განაწილების მოცულობა დაახლოებით 880 მლ/კგ მრავალჯერადი დოზების გამოყენების შემდეგ. ერთჯერადი დოზის გამოყენების შემდეგ აღინიშნა ფლუკონაზოლის პლაზმაში უფრო მაღალი ნახევარგამოყოფის პერიოდი, რაც შეადგენდა დაახლოებით 24 საათს. ეს იგივეა, რაც ფლუკონაზოლის ნახევარგამოყოფის პერიოდი პლაზმაში 3 მგ/კგ-ზე დოზის ერთჯერადად მიღების შემდეგ 11 დღიდან 11 თვემდე ასაკის ბავშვებში. ამ ასაკობრივ ჯგუფში განაწილების მოცულობა იყო დაახლოებით 950 მლ/კგ.

ფლუკონაზოლის გამოყენების გამოცდილება ახალშობილებში შემოიფარგლება დღენაკლულ ჩვილებში ფარმაკოკინეტიკური კვლევებით. საშუალო ასაკი პირველი დოზის დროს იყო 24 საათი (9-36 საათს შორის) და საშუალო წონა დაბადებისას იყო 0.9 კგ (0.75-1.10 კგ-ს ფარგლებში) 12 დღენაკლულ ჩვილზე საშუალოდ დაახლოებით 28 კვირის გესტაციის ასაკზე. პროტოკოლი დაასრულა შვიდმა პაციენტმა; ყოველ 72 საათში გამოიყენებოდა ფლუკონაზოლის მაქსიმუმ ხუთი 6 მგ/კგ ინტრავენური ინფუზია. ნახევარგამოყოფის საშუალო პერიოდი (საათები) იყო 74 (44-185-ის ფარგლებში) 1-ელ დღეს, რაც მცირდებოდა დროში საშუალოდ 53-მდე (30-131-ის ფარგლებში) მე-7 დღეს და 47-მდე (27-68-ის ფარგლებში) მე-13 დღეს. მრუდქვეშ ფართობი (მიკროგრამი.სთ/მლ) იყო 271 (173-385-ის ფარგლებში) 1-ელ დღეს და იზრდებოდა საშუალოდ 490-მდე (292-734-ის ფარგლებში) მე-7 დღეს და მცირდებოდა საშუალოდ 360-მდე (167-566-ის ფარგლებში) მე-13 დღს. განაწილების მოცულობა (მლ/კგ) იყო 1183 (1070-1470-ის ფარგლებში) 1-ელ დღეს და იზრდებოა დროში საშუალოდ 1184-მდე (510-2130-ის ფარგლებში) მე-7 დღეს and 1328-მდე (1040-1680-ის ფარგლებში) მე-13 დღეს.

ფარმაკოკინეტიკა ხანდაზმულებში

ფარმაკოკინეტიკური კვლევა ჩატარდა 22 პირში, 65 ან მეტი წლის ასაკის, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლის 50 მგ ერთჯერად პერორალურ დოზას. აქედან ათი პაციენტი იმავდროულად იღებდა დიურეტიკებს. Cmax იყო 1.54 μგ/მლ და ვლინდებოდა 1.3 საათში დოზის შემდეგ. საშუალო AUC იყო 76.4 ± 20.3 μგ.სთ/მლ და საშუალო ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო 46.2 საათი. აღნიშნული ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრის მნიშვნელობები უფრო მაღალი იყო, ვიდრე ანალოგიური მნიშვნელობები ნორმალურ ახალგაზარდა მამაკაც მოხალისეებში. დიურეტიკების იმავდროული მიღება მნიშვნელოვნად არ ცვლიდა AUC-ის ან Cmax-ს. გარდა ამისა, კრეატინინის კლირენსი (74 მლ/წთ), შარდში უცვლელად აღდგენილი სამკურნალო საშუალების პროცენტი (0-24 სთ, 22%) და ფლუკონაზოლის თირკმლის კლირენსის მნიშვნელობები (0.124 მლ/წთ/კგ) ხანდაზმულებში უფრო დაბალი იყო, ვიდრე უფრო ახალგაზრდა მოხალისეებში. ამგვარად, როგორც ჩანს, ფლუკონაზოლის განლაგების ცვლილება ხანდაზმულებში დაკავშირებულია თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებასთან, რაც დამახასიათებელია ამ ჯგუფისთვის.

5.3 უსაფრთხოების წინაკლინიკური მონაცემები:

არაკლინიკური კვლევებისას ეფექტები გამოვლინდა მხოლოდ იმ ექსპოზიციებისას, რომლებიც აღემატება ადამიანებში ექსპოზიციას, რაც მიუთითებს კლინიკური გამოყენებისათვის ნაკლებ რელევანტურობაზე.

კარცინოგენეზი

ფლუკონაზოლმა არ გამოავლინა კარცინოგენური პოტენციალი თაგვებსა და ვირთხებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პერორალურად 24 თვის განმავლობაში 2.5, 5 ან 10 მგ/კგ დოზებით დღეში (ადამიანებისთვის რეკომენდებულ დოზაზე დაახლოებით 2-7-ჯერ მეტი). მამრ ვირთხებში დღეში 5 და 10 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას აღინიშნა ჰეპატოცელულარული ადენომების შემთხვევების ზრდა.

მუტაგენეზი

ფლუკონაზოლი, მეტაბოლური აქტივაციით ან მის გარეშე, უარყოფითი იყო მუტაგენურობის ტესტებში Salmonella typhimurium-ის 4 შტამში და თაგვის ლიმფომას L5178Y სისტემაში. ციტოგენური კვლევებისას ინ ვივო (ვირთხების ძვლის ტვინის უჯრედები, ფლუკონაზოლის პერორალური მიღების შემდეგ) და ინ ვიტრო (ადამიანის ლიმფოციტები ფლუკონაზოლის 1000 μგ/მლ-ს ექსპოზოციისას) არ იქნა ნაჩვენები ქრომოსომული მუტაციების მტკიცებულება.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა

ფლუკონაზოლი გავლენას არ ახდენდა მამრ ან მდედრ ვირთხებში ფერტილურობაზე, როდესაც გამოიყენებოდა 5, 10 ან 20 მგ/კგ სადღეღამისო დოზები პერორალურად ან 5, 25 ან 75 მგ/კგ პარენტერალური დოზები.

არ აღინიშნა ეფექტები ნაყოფზე 5 ან 10 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას; 25 და 50 მგ/კგ და უფრო მაღალი დოზებისას გამოვლინდა ნაყოფის ანატომიური ვარიანტების ზრდა (ზედმეტი ნეკნები, თირკმლის მენჯის დილატაცია) და ოსიფიკაციის დაყოვნება. 80 მგ/კგ-დან 320 მგ/კგ-მდე დოზებზე ემბრიოლეთალურობა იზრდებოდა და ნაყოფის ანომალიები მოიცავდა ნეკნების დეფორმაციას, სასის ნაპრალს და თავის ქალას და სახის ანომალურ ოსიფიკაციას.

მშობიარობის დაწყება ოდნავ ყოვნდებოდა 20 მგ/კგ დოზის პერორალურად მიღებისას და დისტოცია და მშობიარობის პროლონგაცია აღინიშნა რამდენიმე დედა ცხოველში 20 მგ/კგ და 40 მგ/კგ დოზების ვენებში შეყვანისას. მშობიარობის დარღვევები აისახა მკვდრადშობილი ნაშიერების რაოდენობის მცირე მომატებით და ნეონატალური გადარჩენის შემცირებით დოზების ამ დონეებზე. მშობიარობაზე ეს ეფექტები მჭიდრო კავშირშია სახეობებისთვის სპეციფიკურ ესტროგენის დამწევ თვისებასთან, რაც წარმოიქმნება ფლუკონაზოლის მაღალი დოზებით. ამგვარი ჰორმონული ცვლილება არ აღინიშნა ქალებში ფლუკონაზოლით მკურნალობისას (იხილეთ პუნქტი 5.1).

6. ფარმაცევტული მონაცემები:

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი:

1. ნატრიუმის ქლორიდი USP

2. დინატრიუმის ედეტატი USP

3. საინექციო წყალი USP

4. პლასტიკის გრანულები – LDPE IH

6.2 შეუთავსებლობები:

არ შეესაბამება.

6.3 შენახვის ვადა:

3 წელი

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზმები შენახვისას.

ინახება არაუმეტეს 250C-ზე, მშრალ ადგილას. შეინახეთ სინათლისაგან დაცულ ადგილას.