Fluzamed - ფლუზამედი 150მგ 12 კაფსულა

Be the first to review this product

30,94 GEL

მარაგშია

SKU

87353_2080

ჩვენება:ლორწოვანის კანდიდოზი, მათ შორის ოროფარინგეალური, საყლაპავის კანდიდოზი, კანდიდოზის ინფექციების პროფილაქტიკა.

გადასვლა სურათების გალერეის ბოლოს

გადასვლა სურათების გალერეის დასაწყისში

დეტალები

ფლუზამედი კაფსულები 150 მგ (12 კაფსულა)

ვორლდ მედიცინ

პროდუქტის მოკლე მახასიათებლები

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ფლუზამედი 150 მგ კაფსულა

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება

ფლუკონაზოლი 150 მგ

დამხმარე ნივთიერებები

ლაქტოზას მონოჰიდრატი (მიიღება ძროხის რძიდან) 124,998 მგ

დამხმარე ნივთიერებებისთვის იხილეთ ნაწილი 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

კაფსულა.

კაფსულა თეთრი ფხვნილით, ღია მწვანე კორპუსით და გაუმჭვირვალე ღია მწვანე თავსახურით.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებები

ფლუკონაზოლი ნაჩვენებია მოზრდილებში:

· კრიპტოკოკური მენინგიტი (იხ. ნაწილი 4.4)

· კოქციდიოიდომიკოზი (იხ. ნაწილი 4.4)

· ინვაზიური კანდიდოზი

· ლორწოვანის კანდიდოზი, მათ შორის ოროფარინგეალური, საყლაპავის კანდიდოზი, კანდიდურია და ქრონიკული ლორწოვანი გარსის კანდიდოზი ● ქრონიკული ორალური ატროფიული კანდიდოზი (პირის ღრუს პროთეზი), თუ სტომატოლოგიური ჰიგიენა ან ადგილობრივი მკურნალობა არაადეკვატურია

· მწვავე ან მორეციდივე ვაგინალური კანდიდოზი, როდესაც ადგილობრივი თერაპია არ არის მიზანშეწონილი

· კანდიდოზური ბალანიტი, როდესაც ადგილობრივი მკურნალობა არ არის შესაფერისი

· დერმატომიკოზი, მათ შორის tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor და კანის კანდიდოზის ინფექციები სისტემური თერაპიით მკურნალობისას

· Tinea unguinium (ონიქომიკოზი), როდესაც მკურნალობის სხვა ვარიანტები არ არის მიზანშეწონილი

ფლუკონაზოლი ნაჩვენებია მოზრდილებში პროფილაქტიკისთვის:

· კრიპტოკოკური მენინგიტის რეციდივი რეციდივის მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში

· ოროფარინგეალური ან საყლაპავის კანდიდოზის რეციდივი აივ ინფიცირებულ პაციენტებში რეციდივის მაღალი რისკის ქვეშ

· მორეციდივე ვაგინალური კანდიდოზის სიხშირის შემცირება (4 ან მეტი შეტევა წელიწადში)

· კანდიდოზის ინფექციების პროფილაქტიკა პაციენტებში გახანგრძლივებული ნეიტროპენიით (როგორიცაა სისხლმბადი ავთვისებიანი სიმსივნეების მქონე პაციენტები, რომლებიც იღებენ ქიმიოთერაპიას ან პაციენტები, რომლებიც იღებენ ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაციას) (იხ. ნაწილი 5.1).

ფლუკონაზოლი ნაჩვენებია ახალშობილებში, ჩვილებში, ძუძუზე მყოფ ჩვილებში, ბავშვებსა და მოზარდებში 0-დან 17 წლამდე:

ფლუკონაზოლი გამოიყენება ლორწოვანის კანდიდოზის (ოროფარინგეალური, საყლაპავის), ინვაზიური კანდიდოზის, კრიპტოკოკური მენინგიტის და კანდიდოზის ინფექციების პროფილაქტიკაში იმუნოდეფიციტის მქონე პაციენტებში. ფლუკონაზოლი შეიძლება გამოყენებულ იქნას როგორც შემანარჩუნებელი თერაპია, რათა თავიდან იქნას აცილებული კრიპტოკოკური მენინგიტის რეციდივი რეციდივის მაღალი რისკის მქონე ბავშვებში (იხილეთ ნაწილი 4.4). მკურნალობა შეიძლება დაიწყოს კულტურის შედეგებამდე და თუ ცნობილია სხვა ლაბორატორიული შედეგები. თუმცა, ამ კულტურის შედეგების მიღების შემდეგ, ანტიინფექციური თერაპია უნდა მორგებული იყოს შესაბამისად.

უნდა დაიცვან ოფიციალური მითითებები სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებების სათანადო გამოყენების შესახებ.

4.2. დოზირება და მიღების წესი

დოზირება/გამოყენების სიხშირე და ხანგრძლივობა

დოზის კორექცია უნდა მოხდეს სოკოვანი ინფექციის ხასიათისა და სიმძიმის მიხედვით. ინფექციების მკურნალობა, რომლებიც საჭიროებენ მრავალჯერად დოზას, უნდა გაგრძელდეს მანამ, სანამ კლინიკური პარამეტრები ან ლაბორატორიული ტესტები არ დაადასტურებენ აქტიური სოკოვანი ინფექციის ჩაცხრომას. არასაკმარისი ხანგრძლივობით მკურნალობამ შეიძლება გამოიწვიოს აქტიური ინფექციის რეციდივი.

გამოყენება მოზრდილებში

შესაძლოა საჭირო გახდეს სხვა ფლუკონაზოლის პრეპარატები, რომლებიც შეესაბამება შემდეგ დოზებს. თუ ექიმის მიერ სხვა რამ არ არის რეკომენდებული:

ჩვენებები		დოზირება	მკურნალობის ხანგრძლივობა
კრიპტოკოკოზი	კრიპტოკოკური მენინგიტის მკურნალობა	დატვირთვის დოზა: 400 მგ პირველ დღეს შემდგომი დოზა: 200-400 მგ დღეში ერთხელ	როგორც წესი, მინიმუმ 6-8 კვირა. სიცოცხლისთვის საშიში ინფექციების დროს დღიური დოზა შეიძლება გაიზარდოს 800 მგ-მდე.
კრიპტოკოკოზი	მკურნალობის გაგრძელება კრიპტოკოკური მენინგიტის რეციდივის თავიდან ასაცილებლად პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ რეციდივის მაღალი რისკი.	200 მგ დღეში ერთხელ	200 მგ დღეში განუსაზღვრელი ვადით
კოქციდიოიდომიკოზი		200-400 მგ დღეში ერთხელ	11-დან 24 თვემდე ან მეტი ინდივიდუალურად ყოველი პაციენტისათვის. ზოგიერთი ინფექციისთვის და განსაკუთრებით მენინგეალური დაავადების დროს შეიძლება გათვალისწინებული იყოს 800 მგ დღეში.
ინვაზიური კანდიდოზი		დატვირთვის დოზა: 800 მგ პირველ დღეს შემდგომი დოზა: 400 მგ დღეში ერთხელ	ზოგადად, კანდიდემიის მკურნალობის რეკომენდებული ხანგრძლივობაა 2 კვირა სისხლის კულტურის პირველი უარყოფითი შედეგიდან და სანამ კანდიდემიის ნიშნები და სიმპტომები არ გაქრება.
ლორწოვანის კანდიდოზი	საყლაპავის კანდიდოზი	დატვირთვის დოზა: 200 მგ-400 მგ პირველ დღეს შემდგომი დოზა: 100მგ-200მგ დღეში ერთხელ	14-30 დღე (სანამ საყლაპავის კანდიდოზი რემისიაში გადავა). ის შეიძლება გამოყენებულ იქნას უფრო დიდი ხნის განმავლობაში იმ პაციენტებში, რომლებიც იმუნური სისტემის დარღვევის გამო სერიოზული რისკის ქვეშ არიან.
	კანდიდურია	200-400 მგ დღეში ერთხელ	7-21 დღე. ის შეიძლება გამოყენებულ იქნას უფრო დიდი ხნის განმავლობაში იმ პაციენტებში, რომლებიც იმუნური სისტემის დარღვევის გამო სერიოზული რისკის ქვეშ არიან.
	ქრონიკული ატროფიული კანდიდოზი
	ქრონიკული ლორწოვანი გარსის კანდიდოზი	50 მგ-100 მგ ერთხელ დღეში	28 დღემდე. ის შეიძლება გამოყენებულ იქნას უფრო დიდი ხნის განმავლობაში, რაც დამოკიდებულია ინფექციის სიმძიმეზე, იმუნურ გართულებაზე და ინფექციაზე.
ლორწოვანი გარსის კანდიდოზის რეციდივის პრევენცია აივ ინფექციით და რეციდივის მაღალი რისკის მქონე პირებში.	ოროფარინგეალური კანდიდოზი	100 მგ-200 მგ ერთხელ დღეში ან 200 მგ 3-ჯერ კვირაში	განუსაზღვრელი პერიოდით პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ ქრონიკული დათრგუნული იმუნური სისტემა
	საყლაპავის კანდიდოზი	100 მგ-200 მგ ერთხელ დღეში ან 200 მგ 3-ჯერ კვირაში	განუსაზღვრელი პერიოდით პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ ქრონიკული დათრგუნული იმუნური სისტემა
გენიტალური კანდიდოზი	მწვავე ვაგინალური კანდიდოზი კანდიდოზური ბალანიტი	150 მგ	ერთჯერადი დოზა
	- მორეციდივე ვაგინალური კანდიდოზის მკურნალობა და პროფილაქტიკა (4 ან მეტი ეპიზოდი წელიწადში).	150 მგ მიიღება ყოველ სამ დღეში (1, 4 და 7 დღეებში) სულ 3 დოზით, რასაც მოჰყვება შემანარჩუნებელი დოზა 150 მგ კვირაში ერთხელ.	შემანარჩუნებელი დოზა: 6 თვე
დერმატომიკოზები	- tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - კანდიდოზის ინფექციები	150 მგ კვირაში ერთხელ ან 50 მგ დღეში	2-დან 4 კვირამდე. Tinea pedis-ს შეიძლება დასჭირდეს 6 კვირამდე მკურნალობა.
	- tinea versicolor	300-400 მგ კვირაში ერთხელ	1-3 კვირა
		50 მგ ერთხელ დღეში	2-დან 4 კვირამდე
	- tinea unguium (ონიქომიკოზი)	150 მგ კვირაში ერთხელ	მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მანამ, სანამ არაინფიცირებული ფრჩხილი გაიზრდება და არ ჩაანაცვლებს ინფიცირებულ ფრჩხილს. ჩვეულებრივ, ხელების ფრჩხილების ზრდას 3-6 თვე სჭირდება, ხოლო ფეხის ფრჩხილებს 6-12 თვე. თუმცა, ფრჩხილის ზრდის ხანგრძლივობა შეიძლება განსხვავდებოდეს ადამიანისა და ასაკის მიხედვით. ხანგრძლივი ქრონიკული ინფექციების წარმატებული მკურნალობის შემდეგ, ფრჩხილის დეფორმაცია ზოგჯერ შეიძლება დარჩეს.
კანდიდოზის ინფექციების პროფილაქტიკა პაციენტებში		200-400 მგ დღეში ერთხელ	მკურნალობა უნდა დაიწყოს ნეიტროპენიის მოსალოდნელ დაწყებამდე რამდენიმე დღით ადრე და გაგრძელდეს 7 დღემდე მას შემდეგ, რაც ნეიტროფილების რაოდენობა მმ3-ზე 1000 უჯრედს აჭარბებს და ნეიტროპენია გაქრება.

გამოყენების მეთოდი

ფლუზამედის კაფსულები მიიღება პერორალურად. კაფსულები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად და შეიძლება მიღებულ იქნას საკვების გარეშე.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობა

ფლუკონაზოლი ძირითადად უცვლელი სახით გამოიყოფა შარდით. დოზის კორექცია არ არის საჭირო ერთჯერადი დოზის მკურნალობისთვის. პაციენტებში თირკმელების ფუნქციის დარღვევით, ბავშვების ჩათვლით, რომლებიც მიიღებენ ფლუკონაზოლის მრავალჯერად დოზას, უნდა მიეცეს საწყისი დატვირთვის დოზა 50 მგ-დან 400 მგ-მდე (როგორც მითითებულია). დატვირთვის დოზის შემდეგ, დღიური დოზა (როგორც მითითებულია) უნდა დარეგულირდეს შემდეგი ცხრილის მიხედვით:

კრეატინინის კლირენსი (მლ/წთ)	რეკომენდებული დოზის პროცენტი
>50	100%
=<50 (არ ექვემდებარება ჰემოდიალიზს)	50 %
პაციენტები, რომლებიც გადიან ჰემოდიალიზს	100% ჰემოდიალიზის ყოველი სესიის შემდეგ

პაციენტებმა, რომლებიც გადიან ჰემოდიალიზს, უნდა მიიღონ რეკომენდებული დოზის 100% ყოველი ჰემოდიალიზის სესიის შემდეგ, შემცირებული დოზით მათი კრეატინინის კლირენსის საფუძველზე არადიალიზის დღეებში.

ღვიძლის უკმარისობა

შეზღუდულია ინფორმაცია მისი გამოყენების შესახებ ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში. ამიტომ ფლუკონაზოლი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს პაციენტებში ღვიძლის დისფუნქციით. (იხ. განყოფილებები 4.4 და 4.8).

პედიატრიული პოპულაცია

პედიატრიულ პოპულაციაში მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 400 მგ. ისევე როგორც მოზრდილებში მსგავსი ინფექციების შემთხვევაში, მკურნალობის ხანგრძლივობა ეფუძნება კლინიკურ და მიკოლოგიურ პასუხს. ფლოკონაზოლი ინიშნება ერთჯერადი დოზით დღეში. თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში გამოსაყენებლად იხილეთ „თირკმლის უკმარისობა“. ფლუკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკა არ არის შესწავლილი თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პედიატრიულ პოპულაციაში (ძირითადად მათში "ნეონატალური ახალშობილთა სტადიაში", რომლებსაც არ აქვთ თირკმლის მომწიფება, იხილეთ ქვემოთ მოცემული ცხრილი).
ჩვილებში, ძუძთი კვებაზე მყოფ ჩვილებში და ბავშვებში (28 დღიდან 11 წლამდე):

ჩვენება	დოზირება	რეკომენდაცია
ლორწოვანის კანდიდოზი	საწყისი დოზა: 6 მგ/კგ შემანარჩუნებელი დოზა: 3 მგ/კგ დღეში ერთხელ	საწყისი დოზა შეიძლება გამოყენებულ იქნას პირველ დღეს სტაბილური დონის უფრო სწრაფად მისაღწევად.
● ინვაზიური კანდიდოზი ● კრიპტოკოკული მენინგიტი	დოზა: 6-12 მგ/კგ დღეში ერთხელ	ინფექციის სიმძიმის მიხედვით
შემანარჩუნებელი თერაპია კრიპტოკოკური მენინგიტის რეციდივის თავიდან ასაცილებლად ბავშვებში რეციდივის მაღალი რისკის ქვეშ	დოზა: 6 მგ/კგ დღეში ერთხელ	ინფექციის სიმძიმის მიხედვით
● კანდიდოზის პროფილაქტიკა დათრგუნული იმუნური სისტემის მქონე პაციენტებში	დოზა: 3-12 მგ/კგ დღეში ერთხელ	გამოწვეული ნეიტროპენიის ხარისხისა და ხანგრძლივობის მიხედვით (იხ. დოზირება მოზრდილებში)

მოზარდებში (12-17 წლამდე)

საჭირო იქნება განიხილოს, თუ რომელი დოზის (მოზარდები თუ ბავშვები) დანიშნულებაა ყველაზე შესაფერისი, წონისა და მომწიფების განვითარების მიხედვით. კლინიკური მონაცემები მიუთითებს, რომ ბავშვებში ფლუკონაზოლის კლირენსი უფრო მაღალია, ვიდრე მოზრდილებში. მოზრდილებში 100, 200 და 400 მგ დოზა შეესაბამება 3, 6 და 12 მგ/კგ დოზას ბავშვებში მსგავსი სისტემური ექსპოზიციის მისაღწევად. გენიტალური კანდიდოზის ჩვენების უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის დადგენილი პედიატრიულ პოპულაციაში (სხვა პედიატრიული ჩვენებების უსაფრთხოების ხელმისაწვდომი მონაცემებისთვის იხილეთ ნაწილი 4.8).

ახალშობილებში (0-27 დღე)

ახალშობილებში ფლუკონაზოლის გამოყოფა ნელია. ახალშობილებში ამ დოზირების მხარდასაჭერად მცირე ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები არსებობს (იხ. ნაწილი 5.2).

ასაკი	დოზირება	რეკომენდაცია
ახალშობილები (0-14 დღე)	ჩვილებისთვის, ძუძუზე მყოფი ჩვილებისათვის და ბავშვებისთვის, იგივე მგ/კგ დოზა უნდა მიეცეს ყოველ 72 საათში.	მაქსიმალური დოზა 12 მგ/კგ ყოველ 72 საათში არ უნდა აღემატებოდეს.
ახალშობილი (15-27 დღე)	ჩვილებისთვის, ძუძზე მყოფი ჩვილებისთვის და ბავშვებისთვის, იგივე მგ/კგ დოზა უნდა მიეცეს ყოველ 48 საათში.	მაქსიმალური დოზაა 12 მგ/კგ ყოველ 48 საათში

ექიმმა უნდა დანიშნოს ყველაზე შესაფერისი ფარმაცევტული ფორმა ასაკის, წონის და საჭირო დოზის მიხედვით. კაფსულის ფორმულირება არ არის განკუთვნილი ჩვილებისა და მცირეწლოვან ბავშვებში გამოსაყენებლად. არსებობს ფლუკონაზოლის პერორალური თხევადი ფორმულირებები, რომლებიც უფრო შესაფერისია ამ პოპულაციისთვის.

გერიატრიული პოპულაცია

თირკმლის უკმარისობის ნიშნების არარსებობის შემთხვევაში უნდა იქნას მიღებული ნორმალური დოზის რეკომენდაცია. თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <50 მლ/წთ) დოზა უნდა დარეგულირდეს, როგორც აღწერილია ნაწილში თირკმლის უკმარისობა.

4.3. უკუჩვენებები

ფლუკონაზოლი არ უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებიც ცნობილია, რომ მგრძნობიარენი არიან თავად პრეპარატის, მისი რომელიმე ინგრედიენტის (იხ. ნაწილი 6.1) ან მსგავსი აზოლური ნაერთების მიმართ. მრავალჯერადი დოზის ურთიერთქმედების კვლევების შედეგების მიხედვით, ტერფენადინი, რომელიც გამოიყენება ფლუკონაზოლთან ერთად, უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ფლუკონაზოლის მრავალჯერად დოზას დღეში 400 მგ ან მეტი რაოდენობით. სხვა პრეპარატების ერთდროული გამოყენება, რომლებიც ახანგრძლივებენ QT ინტერვალს და მეტაბოლიზდებიან ციტოქრომ P450 (CYP)3A4 ფერმენტის მეშვეობით, როგორიცაა ციზაპრიდი, ასტემიზოლი, ერითრომიცინი, პიმოზიდი და ქინიდინი, უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ფლუკონაზოლს (იხ. ნაწილი 4.4 და 4.5).

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები გამოყენების შესახებ და სიფრთხილის ზომები

Tinea capitis

შესწავლილია ბავშვებში ფლუკონაზოლის გამოყენება Tinea capitis-ის სამკურნალოდ. ფლუკონაზოლმა არ გამოავლინა უპირატესობა გრიზეოფულვინთან შედარებით და მისი საერთო წარმატების მაჩვენებელი 20%-ზე ნაკლებია. ამიტომ, ის არ უნდა იქნას გამოყენებული Tinea capitis-ის სამკურნალოდ.

კრიპტოკოკოზი

არ მოიპოვება საკმარისი მტკიცებულებები ფლუკონაზოლის ეფექტურობის შესახებ კრიპტოკოკოზის მკურნალობაში სხვადასხვა ადგილებში, როგორიცაა ფილტვის კრიპტოკოკოზი და კანის კრიპტოკოკოზი. ეს ართულებს დოზირების რეკომენდაციებს.

ღრმა ენდემური მიკოზები

ფლუკონაზოლი ეფექტურია სხვა ენდემური მიკოზების წინააღმდეგ, როგორიცაა პარაკოკციდიოიდომიკოზი, ლიმფოკანური სპოროტრიქოზი და ჰისტოპლაზმოზი. არ მოიპოვება საკმარისი მტკიცებულებები მკურნალობის ეფექტურობის შესახებ. ეს ართულებს დოზირების რეკომენდაციებს.

თირკმლის სისტემა

ფლუზამედი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს თირკმლის დისფუნქციის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.2).

თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა

ცნობილია, რომ კეტოკონაზოლი იწვევს თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობას და ეს იშვიათად, მაგრამ მაინც ეხება ასევე ფლუკონაზოლს. თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობისთვის, რომელიც დაკავშირებულია პრედნიზონის ერთდროულად გამოყენებასთან იხილეთ პრედნიზონის შესახებ ინფორმაცია ნაწილში 4.5.

ჰეპატობილიარული სისტემა

ფლუზამედი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს პაციენტებში ღვიძლის დისფუნქციით.

ფლუზამედის გამოყენება, განსაკუთრებით სერიოზული თანმდევი სამედიცინო პირობების მქონე პაციენტებში, იშვიათად იყო დაკავშირებული ღვიძლის სერიოზულ ტოქსიკურობასთან, მათ შორის სიკვდილთან. ფლუკონაზოლის გამო ჰეპატოტოქსიურობის შემთხვევაში არ დაფიქსირებულა მკაფიო კავშირი პაციენტის ასაკთან ან სქესთან, მკურნალობის ხანგრძლივობასთან და მთლიან დღიურ დოზასთან. ფლუკონაზოლის ჰეპატოტოქსიურობა ზოგადად შექცევადი იყო მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. ფლუკონაზოლით მკურნალობის დროს ღვიძლის ფუნქციის ანომალიური ტესტების მქონე პაციენტები უნდა იყვნენ მონიტორინგის ქვეშ ღვიძლის უფრო სერიოზული დაზიანების განვითარების რისკზე. პაციენტები უნდა იყვნენ ინფორმირებული ღვიძლის სერიოზული ეფექტების შესახებ (მძიმე ასთენია, ანორექსია, მუდმივი გულისრევა, ღებინება, სიყვითლე). თუ განვითარდა კლინიკური ნიშნები ან სიმპტომები ღვიძლის დაავადებასთან, რომელიც შეიძლება გამოწვეული იყოს ფლუკონაზოლით, ფლუკონაზოლის მიღება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და გაიაროთ ექიმთან კონსულტაციები.

გულ - სისხლძარღვთა სისტემა

ზოგიერთი აზოლი, მათ შორის ფლუკონაზოლი, დაკავშირებულია ელექტროკარდიოგრაფიაზე QT ინტერვალის გახანგრძლივებასთან. ფლუკონაზოლი იწვევს QT ინტერვალის გახანგრძლივებას კალიუმის არხის გამოსწორების დენის (Ikr) ინჰიბირებით. სხვა სამკურნალო საშუალებებით (როგორიცაა ამიოდარონი) გამოწვეული QT ინტერვალის გახანგრძლივება შეიძლება გაძლიერდეს ციტოქრომ P450 (CYP) 3A4-ის ინჰიბირებით. პოსტმარკეტინგული მეთვალყურეობის დროს, QT ინტერვალის გახანგრძლივების და Torsade de Pointes ძალიან იშვიათი შემთხვევები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ფლუზამედს. ეს არის შემთხვევები სერიოზული დაავადებებით, რომლებიც ატარებენ რისკ-ფაქტორებს, რომლებიც ხელს უწყობენ ამ მდგომარეობას, როგორიცაა გულის სტრუქტურული დაავადება, ელექტროლიტური დარღვევები და მედიკამენტების ერთდროული გამოყენება. პაციენტები ჰიპოკალციემიით და გულის შორსწასული უკმარისობით არიან სიცოცხლისათვის საშიში პარკუჭოვანი არითმიების და ტორსად დე პოინტეს განვითარების მაღალი რისკის ქვეშ. მიუხედავად იმისა, რომ კავშირი ფლუკონაზოლსა და QT ინტერვალის გახანგრძლივებას შორის ბოლომდე არ არის დადგენილი, ფლუკონაზოლი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში პოტენციურად პროარითმული პირობებით, მაგალითად: უკუნაჩვენებია პრეპარატებთან ერთდროული გამოყენება, რომლებიც ახანგრძლივებენ QT ინტერვალს და მეტაბოლიზდებიან ციტოქრომ P450 CYP3A4-ით (იხ. ნაწილი 4.3 და 4.5).

ჰალოფანტრინი

ნაჩვენებია, რომ ჰალოფანტრინი ახანგრძლივებს QTc ინტერვალს რეკომენდებულ თერაპიულ დოზებში და ჰალოფანტრინი არის CYP 3A4 სუბსტრატი. ამიტომ მისი გამოყენება ფლუკონაზოლთან ერთად არ არის რეკომენდებული (იხილეთ ნაწილი 4.5).

დერმატოლოგიური რეაქციები

იშვიათად, ფლუკონაზოლით მკურნალობის დროს პაციენტებს განუვითარდათ გამონაყარი კანის რეაქციები, როგორიცაა ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი და სტივენს-ჯონსონის სინდრომი. შიდსით დაავადებული პაციენტები უფრო მეტად არიან მიდრეკილნი კანის მძიმე რეაქციებისადმი მრავალი წამლის მიმართ. თუ პაციენტს, რომელიც მკურნალობს ზედაპირულ სოკოვან ინფექციას, განუვითარდა კანზე გამონაყარი, რომელიც, სავარაუდოდ, გამოწვეულია ფლუკონაზოლით, ამ აგენტით მკურნალობა უნდა შეწყდეს. თუ კანზე გამონაყარი ვლინდება ინვაზიური/სისტემური სოკოვანი ინფექციის მქონე პაციენტებში, უნდა მოხდეს მათი მჭიდრო მონიტორინგი და ფლუკონაზოლის მიღება უნდა შეწყდეს ბულოზური დაზიანების ან მულტიფორმული ერითემის განვითარების შემთხვევაში.

ჰიპერმგრძნობელობა

იშვიათ შემთხვევებში დაფიქსირდა ანაფილაქსია, როგორც სხვა აზოლების შემთხვევაში (იხ. ნაწილი 4.3).

ციტოქრომი P450

ფლუკონაზოლი არის ძლიერი CYP2C9 ინჰიბიტორი და ზომიერი CYP3A4 ინჰიბიტორი. ფლუკონაზოლი ასევე არის CYP2C19 ინჰიბიტორი. პაციენტები, რომლებიც ერთდროულად მკურნალობდნენ ფლუკონაზოლით და ვიწრო თერაპიული სპექტრის მქონე პრეპარატებით, რომლებიც მეტაბოლიზდებიან CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19-ით, უნდა იყვნენ მონიტორინგის ქვეშ (იხ. ნაწილი 4.5).

ტერფენადინი

პაციენტები, რომლებიც იღებენ ტერფენადინს ერთდროულად ფლუკონაზოლთან 400 მგ-ზე ნაკლები დოზებით დღეში, უნდა იყვნენ ყურადღებით დაკვირვების ქვეშ (იხ. ნაწილი 4.3 და 4.5).

დამხმარე ნივთიერებები

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემებით გალაქტოზას შეუწყნარებლობით, ლაპ ლაქტაზას დეფიციტით ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციით არ უნდა გამოიყენონ ეს წამალი.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

უკუნაჩვენებია შემდეგ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად გამოყენება:

ციზაპრიდი

პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ციზაპრიდს ფლუკონაზოლთან ერთად, დაფიქსირდა გულის ზოგიერთი მოვლენა, მათ შორის ტორსად დე პოინტესი. კონტროლირებად კვლევაში დაფიქსირდა, რომ ფლუკონაზოლის 200 მგ დღეში ერთხელ და ციზაპრიდის 20 მგ ოთხჯერ დღეში ერთდროული გამოყენება იწვევს ციზაპრიდის დონის მატებას პლაზმაში და QTc ინტერვალის გახანგრძლივებას. ფლუკონაზოლისა და ციზაპრიდის ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3).

ტერფენადინი

ურთიერთქმედების კვლევები ჩატარდა პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ აზოლის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებს ტერფენადინთან ერთად, რომლის დროსაც გამოვლინდა გულის სერიოზული დისრითმიის გამოვლენის გამო QTc ინტერვალის გახანგრძლივების შედეგად. QTc ინტერვალის გახანგრძლივება არ დაფიქსირებულა კვლევაში დღეში 200 მგ ფლუკონაზოლის გამოყენებისას. სხვა კვლევაში ფლუკონაზოლით 400 მგ და 800 მგ დღეში, ფლუკონაზოლი 400 მგ ან მეტი დოზით დღეში მნიშვნელოვნად ზრდიდა პლაზმაში ტერფენადინის ერთდროული მიღების დონეს. ტერფენადინის ერთდროული გამოყენება ფლუკონაზოლთან 400 მგ ან მეტი დოზით უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3).

ასტემიზოლი

ფლუკონაზოლის ასტემიზოლთან ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება შეამციროს ასტემიზოლის კლირენსი. ასტემიზოლის პლაზმური კონცენტრაციის მატებამ შეიძლება გამოიწვიოს QT ინტერვალის გახანგრძლივება და, იშვიათად, ტორსად დე პოინტეს. ფლუკონაზოლისა და ასტემიზოლის ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3).

პიმოზიდი

მიუხედავად იმისა, რომ არ არსებობს in vitro ან in vivo კვლევები, ფლუკონაზოლის პიმოზიდთან ერთად მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს პიმოზიდის მეტაბოლიზმის დათრგუნვა. პიმოზიდის პლაზმური კონცენტრაციის გაზრდამ შეიძლება გამოიწვიოს QT ინტერვალის გახანგრძლივება და იშვიათად ტორსად დე პოინტეს. ფლუკონაზოლის პიმოზიდთან ერთად მიღება უკუნაჩვენებია (იხ. პუნქტი 4.3).

ქინიდინი

მიუხედავად იმისა, რომ არ არსებობს in vitro ან in vivo კვლევები, ფლუკონაზოლის ერთდროულმა გამოყენებამ ქინიდინთან შეიძლება გამოიწვიოს ქინიდინის მეტაბოლიზმის დათრგუნვა. ქინიდინის გამოყენება დაკავშირებულია QT ინტერვალის გახანგრძლივებასთან და ტორსად დე პოინტეს იშვიათ შემთხვევებთან. ფლუკონაზოლის ქინიდინთან ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. პუნქტი 4.3).

ერითრომიცინი

ფლუკონაზოლისა და ერითრომიცინის ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს კარდიოტოქსიკურობის რისკი (გახანგრძლივებული QT ინტერვალი, ტორსად დე პოინტეს) და საბოლოოდ უეცარი გულით სიკვდილის რისკი. ფლუკონაზოლის ერითრომიცინთან ერთად მიღება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3).

არ არის რეკომენდებული შემდეგ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად გამოყენება:

ჰალოფანტრინი

ფლუკონაზოლმა შეიძლება გაზარდოს ჰალოფანტრინის პლაზმური კონცენტრაცია CYP3A4-ზე მისი ინჰიბიტორული ეფექტის გამო. ფლუკონაზოლისა და ჰალოფანტრინის ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს კარდიოტოქსიკურობის (გახანგრძლივებული QT ინტერვალი, ტორსად დე პოინტეს) და საბოლოოდ უეცარი გულით სიკვდილის რისკი. ეს კომბინაცია თავიდან უნდა იქნას აცილებული (იხ. ნაწილი 4.4).

შემდეგ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად გამოყენება უნდა მოხდეს სიფრთხილით:

ამიოდარონი: ფლუკონაზოლის ამიოდარონთან ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს QT ინტერვალის გახანგრძლივება. თუ ფლუკონაზოლი და ამიოდარონი უნდა იქნას მიღებული ერთად, განსაკუთრებით ფლუკონაზოლის მაღალი დოზებით (800 მგ), ის უნდა დაინიშნოს სიფრთხილით.

შემდეგ სამკურნალო საშუალებებთან ერთდროული გამოყენება მოითხოვს სიფრთხილის ზომებს და დოზის კორექციას:

სხვა სამკურნალო საშუალებების მოქმედება ფლუკონაზოლზე

რიფამპიცინი

რიფამპიცინის ფლუკონაზოლთან ერთად გამოყენებამ გამოიწვია მრუდის ქვეშ არსებული ფართობის 25%-ით შემცირება (AUC) და ფლუკონაზოლის ნახევარგამოყოფის პერიოდის 20%-ით შემცირება. ფლუკონაზოლის დოზის გაზრდა გასათვალისწინებელია პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ რიფამპიცინს. ურთიერთქმედების კვლევებმა აჩვენა, რომ ფლუკონაზოლის მიღება საკვებთან, ციმეტიდინთან, ანტაციდებთან ან მთელი სხეულის დასხივებასთან ერთად ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციის შემდეგ არ იწვევს ფლუკონაზოლის შეწოვის კლინიკურად მნიშვნელოვან შემცირებას.

ჰიდროქლორთიაზიდი

ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების კვლევაში, ჰიდროქლორთიაზიდის მრავალჯერადი დოზების ერთდროულმა გამოყენებამ ჯანმრთელ მოხალისეებში, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლს, გაზარდა ფლუკონაზოლის პლაზმური კონცენტრაცია 40%-ით. ასეთი სიდიდე არ საჭიროებს ფლუკონაზოლის დოზირების რეჟიმის ცვლილებას პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულ დიურეზულებს.

ფლუკონაზოლის მოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებზე

ფლუკონაზოლი არის ციტოქრომ P450 (CYP) 2C9 იზოფერმენტის ძლიერი ინჰიბიტორი და CYP3A4 ზომიერი ინჰიბიტორი, ასევე CYP2C19 იზოფერმენტის ძლიერი ინჰიბიტორი. ქვემოთ აღწერილი დაფიქსირებული/დოკუმენტირებული ურთიერთქმედების გარდა, არსებობს სხვა ნაერთების პლაზმური კონცენტრაციების გაზრდის რისკი, რომლებიც მეტაბოლიზდება CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4 ფლუკონაზოლთან ერთად მიღებისას. ამიტომ, სიფრთხილეა საჭირო ამ კომბინაციების გამოყენებისას და აუცილებელია პაციენტების მკაცრი მონიტორინგი. ფლუკონაზოლის ფერმენტის ინჰიბიტორული ეფექტი გრძელდება 4-5 დღის განმავლობაში ფლუკონაზოლით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ ფლუკონაზოლის ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდის გამო (იხ. ნაწილი 4.3).

ალფენტანილი

კვლევაში, რომელშიც ფლუკონაზოლი (400 მგ) და ინტრავენური ალფენტანილი (20 მკგ/კგ) ერთად გამოიყენებოდა ჯანმრთელ მოხალისეებში, ალფენტანილის AUC10 გაიზარდა 2-ჯერ. მოქმედების შესაძლო მექანიზმი არის ის, რომ ფლუკონაზოლი აინჰიბირებს CYP3A4-ს. შესაძლოა საჭირო გახდეს ალფენტანილის დოზის კორექტირება.

ამიტრიპტილინი, ნორტრიპტილინი

ფლუკონაზოლი აძლიერებს ამიტრიპტილინისა და ნორტრიპტილინის ეფექტს. 5-ნორტრიპტილინი და/ან S-ამიტრიპტილინი შეიძლება გაიზომოს კომბინირებული თერაპიის დასაწყისში და ერთი კვირის შემდეგ. საჭიროების შემთხვევაში უნდა დარეგულირდეს ამიტრიპტილინ/ნორტრიპტილინის დოზა.

ამფოტერიცინი B

ფლუკონაზოლისა და ამფოტერიცინი B-ს ერთდროულმა მიღებამ ინფიცირებულ, ნორმალურ და იმუნოდეფიციტის თაგვებში აჩვენა შემდეგი შედეგები: მცირე დამატებითი სოკოს საწინააღმდეგო ეფექტი სისტემურ C. albicans ინფექციაში, არ გამოავლინა ურთიერთქმედება ინტრაკრანიალურ ინფექციაში Cryptococcus neoformans-თან და ორი მედიკამენტის ანტაგონიზმი A. Fumigatus-ით სისტემური ინფექციისას. ამ კვლევებში მიღებული შედეგების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

ანტიკოაგულანტები

პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში, ისევე როგორც სხვა აზოლური სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებების შემთხვევაში, დაფიქსირდა სისხლდენის მოვლენები (სისხლჩაქცევები, ეპისტაქსია, კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა, ჰემატურია და მელენა), რომლებიც დაკავშირებულია პროთრომბინის დროის გახანგრძლივებასთან ფლუკონაზოლისა და ვარფარინის ერთდროული გამოყენებისას. ფლუკონაზოლისა და ვარფარინის ერთად გამოყენებისას, პროთრომბინის დრო გაიზარდა 2-ჯერ, სავარაუდოდ, CYP2C9-ით ვარფარინის მეტაბოლიზმის დათრგუნვის გამო. იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კუმარინის ტიპის ან ინდანიონის ანტიკოაგულანტებს, გულდასმით უნდა აკონტროლონ პროთრომბინის დრო. შესაძლოა საჭირო გახდეს ანტიკოაგულანტის დოზის კორექცია.

ბენზოდიაზეპინები (მოკლე მოქმედების)

მიდაზოლამის პერორალური მიღების შემდეგ, ფლუკონაზოლმა გამოიწვია მიდაზოლამის კონცენტრაციისა და ფსიქომოტორული ეფექტების მნიშვნელოვანი ზრდა. ფლუკონაზოლის 200 მგ და მიდაზოლამის 7,5 მგ ერთდროული პერორალური მიღებისას გაიზარდა AUC და ნახევარგამოყოფის პერიოდი შესაბამისად 3,7-ჯერ და 2,2-ჯერ. 200 მგ ფლუკონაზოლისა და 0.25 მგ ტრიაზოლამის ერთდროული პერორალური მიღებისას ყოველდღიურად გაიზარდა AUC და ნახევარგამოყოფის პერიოდი, შესაბამისად, 4.4-ჯერ და 2.3-ჯერ. ფლუკონაზოლთან ერთად მიღებისას აღინიშნა ტრიაზოლამის ეფექტის გახანგრძლივება და გაზრდა. იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ფლუკონაზოლით, თუ საჭიროა ბენზოდიაზეპინების თანმხლები თერაპია, უნდა განიხილონ ბენზოდიაზეპინის დოზის შემცირება და პაციენტების სათანადო მონიტორინგი.

კარბამაზეპინი

ფლუკონაზოლი აინჰიბირებს კარბამაზეპინის მეტაბოლიზმს. აღინიშნა შრატში კარბამაზეპინის 30%-იანი მატება. არსებობს კარბამაზეპინის ტოქსიკურობის რისკი. კარბამაზეპინის დოზის კორექცია შეიძლება საჭირო გახდეს კონცენტრაციის გაზომვების/ეფექტის საფუძველზე.

კალციუმის არხის ბლოკატორები

კალციუმის არხის ზოგიერთი ანტაგონისტი (ნიფეპიდინი, ისრადიპინი, ამლოდიპინი, ვერაპამილი და ფელოდიპინი) მეტაბოლიზდება CYP3A4-ით. ფლუკონაზოლს აქვს პოტენციალი გაზარდოს კალციუმის არხის ანტაგონისტების სისტემური ექსპოზიცია. რეკომენდებულია გვერდითი მოვლენების ხშირი მონიტორინგი.

ცელეკოქსიბი

ფლუკონაზოლით (200 მგ დღეში) და ცელეკოქსიბით (200 მგ) ერთდროული მკურნალობის დროს ცელეკოქსიბის Cmax და AUC გაიზარდა 68%-ით და 134%-ით, შესაბამისად. ფლუკონაზოლთან კომბინირებისას შეიძლება საჭირო გახდეს ცელეკოქსიბის დოზის ნახევარი.

ციკლოფოსფამიდი

ციკლოფოსფამიდის და ფლუკონაზოლის კომბინირებული თერაპია იწვევს შრატის ბილირუბინისა და შრატის კრეატინინის მატებას. კომბინაცია შეიძლება გამოყენებულ იქნას დიდი სიფრთხილით შრატში ბილირუბინისა და შრატის კრეატინინის გაზრდის რისკის გათვალისწინებით.

ფენტანილი

დაფიქსირდა ერთი ფატალური შემთხვევა, რომელიც დაკავშირებულია ფენტანილისა და ფლუკონაზოლის შესაძლო ურთიერთქმედებთან. გარდა ამისა, რანდომიზებულმა Crossover-კვლევამ თორმეტ ჯანმრთელ მოხალისეზე აჩვენა, რომ ფლუკონაზოლი მნიშვნელოვნად აფერხებს ფენტანილის ელიმინაციას. ფენტანილის კონცენტრაციის გაზრდამ შეიძლება გამოიწვიოს სუნთქვის დათრგუნვა. შესაძლოა საჭირო გახდეს ფენტანილის დოზის კორექცია.

HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები

HMG-CoA მეტაბოლიზდება CYP3A4-ით, როგორიცაა ფლუკონაზოლი, ატორვასტატინი და სიმვასტატინი, ან CYP2C9-ით, როგორიცაა ფლუვასტატინი მიოპათიის და რაბდომიოლიზის რისკი იზრდება რედუქტაზას ინჰიბიტორებთან ერთად მიღებისას. თუ საჭიროა თანმხლები მკურნალობა, პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს დაკვირვება მიოპათიის და რაბდომიოლიზის სიმპტომების გამოვლენაზე და ჩატარდეს კრეატინკინაზას მონიტორინგი. თუ შეინიშნება კრეატინკინაზას მნიშვნელოვანი ზრდა ან მიოპათია/რაბდომიოლიზის დიაგნოზი ან ეჭვი, HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები უნდა შეწყდეს.

ოლაპარიბი: ზომიერი CYP3A4 ინჰიბიტორები, როგორიცაა ფლუკონაზოლი, ზრდის ოლაპარიბის კონცენტრაციას პლაზმაში. ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული. თუ კომბინირებული გამოყენება აუცილებელია, ოლაპარიბის დოზა უნდა შემოიფარგლოს 200 მგ-მდე დღეში ორჯერ.

იმუნოსუპრესორები (როგორიცაა ციკლოსპორინი, ევეროლიმუსი, სიროლიმუსი, ტაკროლიმუსი) ციკლოსპორინი

ფლუკონაზოლი მნიშვნელოვნად ზრდის AUC-ს და ციკლოსპორინის კონცენტრაციას. აღინიშნა ციკლოსპორინის AUC-ის 1.8-ჯერ ზრდა 200 მგ ფლუკონაზოლისა და 2.7 მგ/კგ ციკლოსპორინის ყოველდღიური გამოყენებისას. ამ კომბინაციის გამოყენება შესაძლებელია ციკლოსპორინის დოზის შემცირებით ციკლოსპორინის კონცენტრაციის მიხედვით.

ევეროლიმუსი

მიუხედავად იმისა, რომ არ ჩატარებულა in vivo ან in vitro კვლევები, ფლუკონაზოლმა შეიძლება გაზარდოს ევეროლიმუსის შრატისმიერი კონცენტრაცია CYP 3A4-ის ინჰიბირებით.

სიროლიმუსი

ფლუკონაზოლი ზრდის სიროლიმუსის კონცენტრაციას პლაზმაში, შესაძლოა სიროლიმუსის მეტაბოლიზმის ინჰიბირებით CYP3A4 და P-გლიკოპროტეინით. ეს კომბინაცია შეიძლება გამოყენებულ იქნას სიროლიმუსის დოზის კორექტირებით, ეფექტის/კონცენტრაციის გაზომვებზე დაყრდნობით.

ტაკროლიმუსი

ფლუკონაზოლმა შეიძლება გაზარდოს პერორალურად მიღებული ტაკროლიმუსის შრატში კონცენტრაცია 5-ჯერ CYP3A4-ით ნაწლავში ტაკროლიმუსის მეტაბოლიზმის დათრგუნვის გამო. ტაკროლიმუსის ინტრავენურად შეყვანისას მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ცვლილებები არ დაფიქსირებულა. ტაკროლიმუსის დონის მატება დაკავშირებულია ნეფროტოქსიკურობასთან. პერორალურად მიღებული ტაკროლიმუსის დოზა უნდა შემცირდეს ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის მიხედვით. საჭიროა სიფრთხილე პაციენტებში, რომლებიც იყენებენ ფლუკონაზოლს და ტაკროლიმუსს ერთად.

ლოზარტანი

ფლუკონაზოლი აინჰიბირებს ლოზარტანის მეტაბოლიზმს მის აქტიურ მეტაბოლიტამდე (E-31 74), რომელიც პასუხისმგებელია ანგიოტენზინ II-რეცეპტორების ანტაგონიზმის უმეტესობაზე, რომელიც წარმოიქმნება ლოზარტანით მკურნალობის დროს. პაციენტებს მუდმივად უნდა აკონტროლონ არტერიული წნევა.

მეთადონი

ფლუკონაზოლმა შეიძლება გაზარდოს შრატში მეთადონის კონცენტრაცია. შესაძლოა საჭირო გახდეს მეთადონის დოზის კორექცია.

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (NSAIDs)

ფლურბიპროფენის Cmax და AUC გაიზარდა 23%-ით და 81%-ით, შესაბამისად, ფლუკონაზოლთან ერთად გამოყენებისას, მხოლოდ ფლურბიპროფენთან შედარებით. ანალოგიურად, ფარმაკოლოგიურად აქტიური იზომერის [S-(+)-იბუპროფენის] Cmax და AUC გაიზარდა 15%-ით და 82%-ით, შესაბამისად, როდესაც ფლუკონაზოლი შეყვანილ იქნა რასემიკულ იბუპროფენთან ერთად (400 მგ) მხოლოდ რასემიკულ იბუპროფენთან შედარებით.

მიუხედავად იმისა, რომ კონკრეტულად არ არის შესწავლილი, ფლუკონაზოლს აქვს პოტენციალი გაზარდოს სხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების სისტემური ექსპოზიცია, რომლებიც მეტაბოლიზდება CYP2C9-ით (მაგ., ნაპროქსენი, ლორნოქსიკამი, მელოქსიკამი, დიკლოფენაკი). რეკომენდებულია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ხშირი მონიტორინგი გვერდითი მოვლენებისა და ტოქსიკურობის გამო. შეიძლება საჭირო გახდეს არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების დოზის კორექცია.

ფენიტოინი

ფლუკონაზოლი აფერხებს ფენიტოინის ღვიძლში მეტაბოლიზმს. 200 მგ ფლუკონაზოლისა და 250 მგ ფენიტოინის ერთობლივი გამოყენება ინტრავენურად იწვევს ფენიტოინის AUC24 დონის 75%-ით და Cmin დონის 128%-ით ზრდას. თუ ეს ორი პრეპარატი ერთად უნდა იქნას გამოყენებული, შრატში ფენიტოინის დონის მონიტორინგი უნდა მოხდეს ფენიტოინის ტოქსიკურობის თავიდან ასაცილებლად.

პრედნიზონი

არსებობს შემთხვევა ღვიძლის გადანერგვის მქონე პაციენტის შესახებ, რომელიც მკურნალობდა პრედნიზონით და რომელსაც ფლუკონაზოლით სამთვიანი მკურნალობის მოხსნის შემდეგ განუვითარდა თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის მწვავე უკმარისობა. ფლუკონაზოლის შეწყვეტამ, სავარაუდოდ, გამოიწვია CYP3A4 აქტივობის გაზრდა, რაც იწვევს პრედნიზონის მეტაბოლიზმის გაზრდას. პაციენტები, რომლებიც იღებენ ხანგრძლივ მკურნალობას ფლუკონაზოლით და პრედნიზონით, ფრთხილად უნდა იყვნენ მონიტორინგის ქვეშ თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის უკმარისობაზე ფლუკონაზოლის მიღების შეწყვეტისას.

რიფაბუტინი

დაფიქსირდა ურთიერთქმედება ფლუკონაზოლის რიფაბუტინთან შეყვანისას, რამაც გამოიწვია რიფაბუტინის შრატში კონცენტრაციის 80%-მდე მატება. იყო შეტყობინებები უვეიტის შესახებ პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებდნენ ფლუკონაზოლს და რიფაბუტინს. რიფაბუტინის ტოქსიკურობა გასათვალისწინებელია კომბინირებული თერაპიის დროს.

საკვინავირი

ფლუკონაზოლი ზრდის საქვინავირის AUC-ს დაახლოებით 50%-ით და Cmax-ით დაახლოებით 55%-ით. ეს გამოწვეულია საქვინავირის ღვიძლის მეტაბოლიზმის დათრგუნვით CYP3A4 და P-გლიკოპროტეინის ინჰიბიციით. საქვინავირთან/რიტონავირთან ურთიერთქმედება არ არის შესწავლილი და შესაძლოა უფრო მნიშვნელოვანი იყოს. შესაძლოა საჭირო გახდეს საქვინავირის დოზის კორექტირება.

სულფონილშარდოვანა

ნაჩვენებია, რომ ფლუკანოზოლი ახანგრძლივებს შრატში ნახევარგამოყოფის პერიოდს პერორალურ სულფონილშარდოვანასთან ერთად გამოყენებისას (ქლორპროპამიდი, გლიბენკლამიდი, გლიპიზიდი, ტოლბუტამიდი) ჯანმრთელ მოხალისეებში. ერთდროული გამოყენებისას რეკომენდებულია სისხლში გლუკოზის დონის ხშირი მონიტორინგი და სულფონილშარდოვანას დოზის სათანადო შემცირება.

თეოფილინი

პლაცებოზე კონტროლირებად ურთიერთქმედების კვლევაში, 200 მგ ფლუკონაზოლის გამოყენებამ 14 დღის განმავლობაში გამოიწვია თეოფილინის საშუალო პლაზმური კლირენსის სიჩქარის 18%-ით შემცირება. ფლუკონაზოლის გამოყენებისას პაციენტებში, რომლებიც იყენებდნენ თეოფილინის მაღალ დოზებს ან იმყოფებიან თეოფილინის ტოქსიკურობის გაზრდილი რისკის ქვეშ, აუცილებელია კონტროლი თეოფილინის ტოქსიკურობის ნიშნებზე და საჭიროების შემთხვევაში ტოქსიური ნიშნების გამოვლენისას უნდა მოხდეს მკურნალობის შეცვლა.

ტოფაციტინიბი

ტოფაციტინიბის პლაზმური კონცენტრაცია იზრდება, როდესაც ტოფაციტინიბი გამოიყენება როგორც CYP3A4 ზომიერი ინჰიბიტორებთან, ასევე CYP2C19-ის ძლიერი ინჰიბიტორებთან ერთად (მაგ., ფლუკონაზოლი). ამიტომ, თუ აუცილებელია ამ პრეპარატების კომბინაციაში გამოყენება, რეკომენდებულია ტოფაციტინიბის დოზის შემცირება 5 მგ-მდე დღეში ერთხელ.

ვინკას ალკალოიდები

მიუხედავად იმისა, რომ არ არის შესწავლილი, ფლუკონაზოლმა შეიძლება გაზარდოს ვინკას ალკალოიდების პლაზმური დონეები (მაგ. ვინკრისტინი და ვინბლასტინი) და შესაძლოა გამოიწვიოს ნეიროტოქსიკურობა CYP3A4-ზე ინჰიბიტორული ეფექტის გამო.

ვიტამინი A

პაციენტის შემთხვევის მიხედვით, რომელიც იღებდა კომბინირებულ თერაპიას ყველა ტრანს-რეტინოიდური მჟავით (A ვიტამინის მჟავე ფორმა) და ფლუკონაზოლით, ცენტრალურ ნერვულ სისტემასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები განვითარდა ტვინის ფსევდოსიმსივნეების სახით, რომელიც გაქრა ფლუკონაზოლით თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ. ამ კომბინაციის გამოყენება შესაძლებელია, მაგრამ მხედველობაში უნდა იქნას მიღებული ცნს-თან დაკავშირებული არასასურველი ეფექტების სიხშირე.

ვორიკონაზოლი (CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4 ინჰიბიტორი)

8 ჯანმრთელ მამრობითი სქესის სუბიექტში, რომლებიც პერორალურად იღებდნენ ვორიკონაზოლთან (400 მგ ყოველ 12 საათში 1 დღის განმავლობაში, შემდეგ 200 მგ ყოველ 12 საათში 2.5 დღის განმავლობაში) და ფლუკონაზოლთან (400 მგ 1 დღე, შემდეგ 200 მგ ყოველ 24 საათში 4 დღის განმავლობაში) ერთად, ვორიკონაზოლის Cmax და AUC მნიშვნელობები გაიზარდა 57%-ით (90% CI: 20%, 107%) და 79% (90% CI: 40%, 128). %), შესაბამისად. ვორიკონაზოლისა და ფლუკონაზოლის შემცირებული დოზა ან სიხშირე, რომელიც გამორიცხავს ამ ეფექტს, დადგენილი არ არის. თუ ვორიკონაზოლი შეყვანილია ფლუკონაზოლის შემდეგ, რეკომენდებულია ვორიკონაზოლით გამოწვეული გვერდითი ეფექტების მონიტორინგი.

ზიდოვუდინი

ზიდოვუდინი არ უნდა იქნას გამოყენებული ფლუკონაზოლთან ერთად ზიდოვუდინის პერორალური კლირენსის დაახლოებით 45%-ით შემცირების გამო. Cmax და AUC მნიშვნელობები გაიზარდა 84% და 74% შესაბამისად. ანალოგიურად, ზიდოვუდინის ნახევარგამოყოფის პერიოდი გახანგრძლივდა დაახლოებით 128%-ით ფლუკონაზოლთან კომბინირებული თერაპიის შემდეგ. პაციენტები, რომლებიც იღებენ ამ კომბინაციას, უნდა იმყოფებოდნენ მონიტორინგის ქვეშ ზიდოვუდინთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების რისკის გამო. შეიძლება განიხილებოდეს ზიდოვუდინის დოზის შემცირება.

აზითრომიცინი

18 ჯანმრთელ ადამიანზე ჩატარებულ ღია, რანდომიზებულ, რანდომიზებულ, სამმხრივ-Crossover- კვლევაში, წამლების ზემოქმედება ერთმანეთის ფარმაკოკინეტიკაზე შეფასებული იყო 1200 მგ აზითრომიცინის ერთჯერადი პერორალური დოზის და 800 მგ ფლუკონაზოლის ერთჯერადი პერორალური დოზის გამოყენებით. ფლუკონაზოლსა და აზითრომიცინს შორის მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ გამოვლენილა.

ორალური კონტრაცეპტივები

ჩატარდა ორი კინეტიკური კვლევა ფლუკონაზოლის მრავალჯერადი დოზის გამოყენებით კომბინირებულ ორალურ კონტრაცეპტივებთან ერთად. 200 მგ ფლუკონაზოლით დღეში, ეთინილ ესტრადიოლი და ლევონორგესტრელის AUC გაიზარდა 40% და 24%-ით, შესაბამისად, მაშინ როცა 50 მგ ფლუკონაზოლის კვლევაში არც ერთი ჰორმონის დონეში მნიშვნელოვანი ცვლილება არ ყოფილა. ამიტომ, ამ დოზებით ფლუკონაზოლის მრავალჯერადი დოზების მიღებისას მოსალოდნელი არ არის გავლენა კომბინირებული ორალური კონტრაცეპტივების ეფექტურობაზე.

ივაკაფტორი

ივაკაფტორის ერთდროული გამოყენება, რომელიც არის კისტოზური ფიბროზის ტრანსმემბრანული გამტარის რეგულატორის გამაძლიერებელი, იწვევდა ივაკაფტორის ექსპოზიციის გაზრდას 3-ჯერ და ჰიდროქსიმეთილ-ივაკაფტორის (M1) ექსპოზიციის გაზრდას 1,9-ჯერ. რეკომენდებულია ივაკაფტორის დღიური დოზის შემცირება 150 მგ-მდე ზომიერი CYP3A ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენებისას, როგორიცაა ფლუკონაზოლი და ერითრომიცინი.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

პედიატრიული პოპულაცია

არ მოიპოვება მონაცემები.

4.6. ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი მითითებები

ორსულობის კატეგორია: C

ერთჯერადი დოზირების 150 მგ კაფსულა გამოიყენება ვაგინალური კანდიდოზის ჩვენებისას.

ორსულობის კატეგორია: D ყველა სხვა ჩვენებისათვის

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები / ჩასახვის საწინააღმდეგო საშუალებები (კონტრაცეფცია)

პრეპარატის გამოყენების პოტენციური რისკი მშობიარობის ასაკის ქალებში და ჩასახვის საწინააღმდეგო საშუალებებთან (კონტრაცეფციის) ერთად გამოყენებისას უცნობია (იხილეთ ნაწილი 4.5.).

ორსულობის პერიოდი

ფლუკონაზოლის ხანგრძლივმა გამოყენებამ დოზით 400-800 მგ/დღეში პირველ ტრიმესტრში შეიძლება გაზარდოს თანდაყოლილი ანომალიების რისკი. ეს რისკი არ გამოვლენილა ვაგინალური კანდიდოზის ინფექციის ერთჯერადი დოზით, დაბალი დოზით მკურნალობისას. ობსერვაციულმა კვლევამ აჩვენა სპონტანური აბორტის გაზრდილი რისკი პირველ ტრიმესტრში ქალებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ფლუკონაზოლით.

მრავალი თანდაყოლილი ანომალია (მათ შორის ბრაქიცეფალია, ყურის დისპლაზია, გიგანტური წინა ყიფლიბანდი, ბარძაყის ნაცხი და რადიო-ჰუმერალური სინოსტოზი) დაფიქსირდა იმ დედების ბავშვებში, რომლებიც იყენებდნენ ფლუკონაზოლის მაღალ დოზებს (400-800 მგ/დღეში) კოქციდიოიდომიკოზის სამკურნალოდ 3 თვის ან მეტი ხნის განმავლობაში. ამ ეფექტებსა და ფლუკონაზოლს შორის კავშირი გაურკვეველია.

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. ნაწილი 5.3). პოტენციური რისკი ადამიანებისთვის უცნობია.

ფლუკონაზოლი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, თუკი არ გამოიყენება სტანდარტული დოზა და მოკლევადიანი მკურნალობა. ფლუკონაზოლი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, გარდა იმ აუცილებლობის არსებობისას, როცა მაღალი დოზებისა და/ან გახანგრძლივებული მკურნალობის გარეშე არსებობს სიცოცხლისათვის საშიში ინფექციის განვითარების რისკი.

ლაქტაციის პერიოდი

ფლუკონაზოლი აღინიშნება დედის რძეში მისი პლაზმაში დონის მსგავსი კონცენტრაციით (იხ. ნაწილი 5.2).

რეპროდუქციული უნარი/ნაყოფიერება ფერტილობა

ფლუკონაზოლი არ ახდენდა გავლენას მამრი და მდედრი ვირთხების ნაყოფიერებაზე.

4.7. გავლენა ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

არ ჩატარებულა კვლევები ფლუკონაზოლის გავლენის შესახებ ავტომობილის მართვასა და მექანიზმებთან მუშაობაზე. პაციენტები უნდა იქნენ გაფრთხილებულნი, რომ შესაძლოა ხანდახან განვითარდეს თავბრუსხვევა ან კრუნჩხვები შეიძლება მანქანის მართვისას ან მექანიზმებთან მუშაობის დროს და მათ უნდა ურჩიონ, რომ არ მართონ ავტომობილი და არ იმუშაონ მექანიზმებთან, თუ გამოვლინდება აღნიშნული სიმპტომები.

4.8. არასასურველი ეფექტები

ფლუკონაზოლი ზოგადად კარგად გადაიტანება.

ყველაზე გავრცელებული (> 1/10) გვერდითი მოვლენებია თავის ტკივილი, მუცლის ტკივილი, დიარეა, გულისრევა, ღებინება, ალანინის ამინოტრანსფერაზას დონის მომატება, ასპარტატამინოტრანსფერაზას დონის მომატება, სისხლში ტუტე ფოსფოტაზას დონის მომატება და გამონაყარი. თირკმელების და ჰემატოლოგიური ფუნქციის ტესტების ცვლილებები და ღვიძლის დარღვევები (იხ. ნაწილი 4.4) დაფიქსირდა ზოგიერთ პაციენტში, განსაკუთრებით სერიოზული პირველადი დაავადებების მქონე პაციენტებში, როგორიცაა შიდსი და კიბო, ფლუკონაზოლით და შედარებითი საშუალებებით მკურნალობის დროს, მაგრამ მათი კლინიკური მნიშვნელობა და კავშირი მკურნალობასთან გაურკვეველია.

არასასურველი ეფექტები ჩამოთვლილია შემდეგი კატეგორიების მიხედვით:

ძალიან ხშირი (>1/10), ხშირი (³1/100 და <1/10), არახშირი (³1/1000 და <1/100), იშვიათი (³1/10,000 და <1/1000), ძალიან იშვიათი (<1/10,000) და უცნობი (სიხშირის შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემების საფუძველზე).

სისხლისა და ლიმფური სისტემის დაავადებები

არახშირი: ანემია

იშვიათი: აგრანულოციტოზი, ლეიკოპენია, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია

იმუნური სისტემის დაავადებები

იშვიათი: ანაფილაქსია (მათ შორის ანგიონევროზული შეშუპება, სახის შეშუპება, ქავილი, ჭინჭრის ციება)

მეტაბოლიზმი და კვების დაავადებები

არახშირი: მადის დაქვეითება

იშვიათი: ჰიპერქოლესტერინემია, ჰიპერტრიგლიცერიდემია, ჰიპოკალიემია

ფსიქიატრიული დაავადებები

არახშირი: უძილობა, ძილიანობა

ნერვული სისტემის დაავადებები

ხშირი: თავის ტკივილი,

არახშირი: კრუნჩხვები, თავბრუსხვევა, პარესთეზია, გემოვნების დარღვევა

იშვიათი: ტრემორი

ყურის და შიდა ყურის დაავადებები

არახშირი: თავბრუსხვევა

გულის დაავადებები:

იშვიათად: QT ინტერვალის გახანგრძლივება, Torsade de Pointes (იხ. ნაწილი 4.4)

კუჭ-ნაწლავის დაავადებები

ხშირი: მუცლის ტკივილი, დიარეა, გულისრევა და ღებინება.

არახშირი: ყაბზობა, დისპეფსია, მეტეორიზმი და პირის სიმშრალე.

ჰეპატობილიარული დაავადებები

ხშირი: გაზრდილი ალანინ ამინოტრანსფერაზა, გაზრდილი ასპარტატ ამინოტრანსფერაზა, გაზრდილი სისხლში ტუტე ფოსფატაზა (იხ. ნაწილი 4.4)

არახშირი: ქოლესტაზი, სიყვითლე, ბილირუბინის მომატება (იხ. ნაწილი 4.4).

იშვიათი: ღვიძლის ტოქსიკურობა, ღვიძლის უკმარისობა, ჰეპატიტი, ჰეპატოცელულარული ნეკროზი, ჰეპატოცელულარული დაზიანება, იშვიათად იწვევს სიკვდილს (იხ. ნაწილი 4.4).

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დაავადებები

ხშირი: გამონაყარი

არახშირი: ქავილი, ჭინჭრის ციება, მომატებული ოფლიანობა, წამლის ეგზანთემა (წამლის ფიქსირებული ეგზანთემის ჩათვლით) (იხ. ნაწილი 4.4).

იშვიათი: ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი, მწვავე გავრცელებული ეგზანთემატოზური პუსტულოზი, კანის ექსფოლიაციური დაავადებები, სახის შეშუპება, თმის ცვენა

უცნობი: წამლის რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS)

კუნთოვანი სისტემის დარღვევები, შემაერთებელი ქსოვილისა და ძვლის დაავადებები

არახშირი: მიალგია

ზოგადი დარღვევები და გართულებები გამოყენების ადგილას

არახშირი: დაღლილობა, სისუსტე, ასთენია, ცხელება

პედიატრიული პაციენტები

პედიატრიული კლინიკური კვლევების დროს დაფიქსირებული გვერდითი მოვლენებისა და ლაბორატორიული დარღვევების სიხშირე და ნიმუშები შედარებული იყო მოზრდილებში.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

სამკურნალო საშუალების ავტორიზაციის შემდეგ დიდი მნიშვნელობა აქვს პრეპარატის საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინებას. ეს ინფორმაცია იძლევა წამლის სარგებლის/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას.

4.9. დოზის გადაჭარბება და მკურნალობა

აღწერილია ფლუკონაზოლის დოზის გადაჭარბების შემთხვევები და ასევე ჰალუცინაციების და პარანოიდული ქცევის გამოვლენა. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში სიმპტომატური მკურნალობა შეიძლება საკმარისი იყოს (კომბინირებული დამხმარე ღონისძიებებთან და საჭიროების შემთხვევაში კუჭის ამორეცხვასთან ერთად). ფლუკონაზოლი ძირითადად გამოიყოფა შარდით; მოცულობითი დიურეზის გამოწვევა, სავარაუდოდ, გაზრდის ელიმინაციის სიჩქარეს. სამსაათიანი ჰემოდიალიზის სეანსი ამცირებს პლაზმის დონეს დაახლოებით 50%-ით.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: სისტემური ანტიმიკოზური საშუალებები, ტრიაზოლის წარმოებულები.

მოქმედების მექანიზმი

ფლუკონაზოლი არის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალება, რომელიც მიეკუთვნება ტრიაზოლების კლასს. მოქმედების ძირითადი მექანიზმი მდგომარეობს სოკოვანი ციტოქრომ P-450-ის ინჰიბირებაში, რომელიც უზრუნველყოფს 14-ალფა-ლანოსტეროლის დემეთილაციას, რაც მნიშვნელოვანია სოკოვანი ერგოსტეროლის ბიოსინთეზში. ის ასოცირდება ერგოსტეროლის დაკარგვასთან სოკოს უჯრედის მემბრანაში 14-ალფამეთილის სტეროლის დაგროვების შემდეგ და შესაძლოა პასუხისმგებელი იყოს ფლუკონაზოლის სოკოს საწინააღმდეგო აქტივობაზე. ნაჩვენებია, რომ ფლუკონაზოლი უფრო შერჩევითია სოკოს ციტოქრომ P450 ფერმენტების მიმართ, ვიდრე სხვადასხვა ძუძუმწოვრების ციტოქრომ P450 ფერმენტული სისტემების მიმართ. ნაჩვენებია, რომ ფლუკონაზოლის გამოყენება 50 მგ დღეში 28 დღის განმავლობაში, არ ახდენს გავლენას პლაზმაში ტესტოსტერონის კონცენტრაციაზე მამაკაცებში ან სტეროიდების კონცენტრაციაზე რეპროდუქციული ასაკის ქალებში. დღეში 200-400 მგ ფლუკონაზოლს არ ჰქონდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა ენდოგენურ სტეროიდების დონეზე ან ACTH-ს სტიმულირებულ პასუხზე ჯანმრთელ მამაკაც მოხალისეებში. ანტიპირინთან ურთიერთქმედების კვლევებმა აჩვენა, რომ ფლუკონაზოლის 50 მგ ერთჯერადი ან განმეორებითი დოზები გავლენას არ ახდენს ამ ნივთიერების მეტაბოლიზმზე.

ინ ვიტრო მგრძნობელობა

In vitro, ფლუკონაზოლი ავლენს სოკოს საწინააღმდეგო აქტივობას კლინიკურად გავრცელებული Candida (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis) სახეობების მიმართ. C. krusei მდგრადია ფლუკონაზოლის მიმართ, ხოლო C. glabrata აქვს მგრძნობელობის ფართო სპექტრი. გარდა ამისა, ფლუკონაზოლი ავლენს in vitro აქტივობას Cryptococcus neoformans-ისა და Cryptococcus gattii-ის მიმართ და თუნდაც ისეთი ენდემური ობის სოკოების წინააღმდეგ, როგორიცაა Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum და Paracoccidioides brasiliensis.

ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური (PK/PD) ურთიერთობა

ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში, არსებობს კორელაცია MIC მნიშვნელობასა და Candida-ს სახეობებით გამოწვეული ექსპერიმენტული მიკოზის წინააღმდეგ ეფექტურობას შორის. კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირდა ფლუკონაზოლის დოზასა და AUC მნიშვნელობას შორის 1:1 ხაზოვანი კავშირი. "არსებობს პირდაპირი, მაგრამ არასრულყოფილი კავშირი AUC-ს, ან დოზასა და ორალურ კანდიდოზის შორის, წარმატებული კლინიკური პასუხიდან ნაკლებად მძიმე კანდიდემიამდე და განკურნებამდე." ანალოგიურად, მკურნალობა ნაკლებად სავარაუდოა ფლუკონაზოლის მაღალი მიკროორგანიზმების მქონე შტამებით გამოწვეული ინფექციებისთვის.

რეზისტენტულობის მექანიზმი

კანდიდას სახეობები ავითარებენ მრავალ რეზისტენტულობის მექანიზმს აზოლების კლასის სოკოს საწინააღმდეგო აგენტების მიმართ. ცნობილია, რომ სოკოს შტამები, რომლებსაც აქვთ განვითარებული ერთი ან მეტი რეზისტენტობის მექანიზმი, ავლენენ მაღალ MIC-ს ფლუკონაზოლის მიმართ. ეს მდგომარეობა უარყოფითად მოქმედებს in vivo და კლინიკურ ეფექტურობაზე. სუპერინფექცია დაფიქსირდა C. albicans-ის გარდა სხვა სახეობებთან (მაგ. Candida krusei), რომლებიც ხშირად ბუნებრივად რეზისტენტულია ფლუკონაზოლის მიმართ. ასეთ შემთხვევებში შეიძლება საჭირო გახდეს ალტერნატიული სოკოს საწინააღმდეგო მკურნალობა.

შესვენების წერტილები (EUCAST-ის მიხედვით)

ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური მონაცემების, ინ ვიტრო მგრძნობელობისა და კლინიკური პასუხის საფუძველზე, EUCAST-AFST (ევროპული კომიტეტი ანტიმიკრობული მგრძნობელობის ტესტირების შესახებ - სოკოს საწინააღმდეგო მგრძნობელობის ტესტირების ქვეკომიტეტი) დაადგინა ფლუკონაზოლის დარღვევის წერტილები Candida-ს სახეობებისთვის (EUCAST ფლუკონაზოლის პროსპექტი 2207) (2007-2007). ისინი განისაზღვრა PK/PD მონაცემების საფუძველზე და იყოფა სახეობებისგან დამოუკიდებელ წყვეტის წერტილებად (განსაკუთრებული სახეობების MIC განაწილებისგან დამოუკიდებლად) და სახეობაზე დამოკიდებულ რღვევებად (ყველაზე ხშირად ასოცირებული ადამიანის ინფექციებთან). ეს დარღვევის წერტილები მოცემულია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში.

სოკოს საწინააღმდეგო

სახეობაზე დამოკიდებული წყვეტის წერტილები (S</R>)

სახეობისგან დამოუკიდებელი წყვეტის წერტილები AS</R>)

Candida

albicans

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosis

Candida

tropicalis

ფლუკონაზოლი

2/4

S = მგრძნობელობა, R = წინააღმდეგობა

A = სახეობებისგან დამოუკიდებელი წყვეტის წერტილები განისაზღვრა PK/PD მონაცემების საფუძველზე და დამოუკიდებელია კონკრეტული სახეობების MIC განაწილებისგან. ისინი გამოიყენება მხოლოდ ორგანიზმებისთვის, რომლებსაც არ აქვთ კონკრეტული რღვევის წერტილი.

-- = მგრძნობელობის ტესტირება არ არის რეკომენდირებული, თუ სახეობა არის წამლით მკურნალობის ცუდი სამიზნე.

IE = არასაკმარისი მტკიცებულებაა იმისა, რომ სახეობა არის შესაფერისი სამიზნე წამლის თერაპიისთვის.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

აბსორბცია

ფლუკონაზოლის პერორალური ან ინტრავენური შეყვანის ფარმაკოკინეტიკური თვისებები მსგავსია. ფლუკონაზოლი კარგად შეიწოვება პერორალური მიღების შემდეგ და პლაზმური დონე (და სისტემური ბიოშეღწევადობა) აღემატება ინტრავენური შეყვანის შემდეგ მიღწეული დონის 90%-ს. პერორალური აბსორბციაზე არ მოქმედებს საკვებთან ერთად მიღება. უზმოზე, მაქსიმალური პლაზმური დონე მიიღწევა მიღებიდან 0,5-1,5 საათის შემდეგ და პლაზმური ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 30 საათს. პლაზმური კონცენტრაციები დოზის პროპორციულია. დღეში ერთხელ დოზების განმეორებით მიღებისას, სტაბილური დონე (steady state) 90% მიიღწევა 4-5 დღის განმავლობაში. პირველ დღეს ჩვეულებრივ დღიურ დოზაზე ორჯერ მეტი დატვირთული დოზა იწვევს პლაზმაში Steady-State დაახლოებით 90%-ს მეორე დღეს.

განაწილება

განაწილების აშკარა მოცულობა დაახლოებით უდრის მთლიანი სხეულის სითხეს. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაბალია (11-12%).

ფლუკონაზოლი ავლენს კარგ შეღწევას სხეულის ყველა გამოკვლეულ სითხეში. ფლუკონაზოლის დონე ნერწყვში და ნახველში მსგავსია პლაზმაში არსებული დონის. სოკოვანი მენინგიტის მქონე პაციენტების ცერებროსპინალურ სითხეში ფლუკონაზოლის დონეები შეადგენს პლაზმაში შესაბამისი დონის დაახლოებით 80%-ს.

ფლუკონაზოლი აღწევს კანის მაღალ კონცენტრაციებს რქოვანა შრეში, ეპიდერმის-დერმისში და საოფლე ჯირკვლებში, რომლებიც აღემატება შრატში კონცენტრაციას. ფლუკონაზოლი გროვდება რქოვანა შრეში. 50 მგ დოზით დღეში ერთხელ, ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია 12 დღის შემდეგ იყო 73 მიკროგრამი/გ, ხოლო მკურნალობის შეწყვეტიდან 7 დღის შემდეგ კონცენტრაცია კვლავ იყო 5.8 მიკროგრამი/გ. კვირაში ერთხელ 150 მგ დოზირებისას ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია შრეში იყო 23.4 მიკროგრამი/გ მე-7 დღეს და კვლავ იყო 7.1 მიკროგრამი/გ მე-2 დოზის მიღებიდან 7 დღის შემდეგ. კვირაში ერთხელ 150 მგ დოზის 4 თვის შემდეგ, ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია გაზომილი ჯანმრთელ და დაავადებულ ფრჩხილებში იყო 4,05 მიკროგრამი/გ და 1,8 მიკროგრამი/გ, შესაბამისად, და ფლუკონაზოლი კვლავ გაზომვადი იყო ფრჩხილის ნიმუშებში მკურნალობიდან 6 თვის შემდეგ.

ბიოტრანსფორმაცია

ფლუკონაზოლი ცუდად მეტაბოლიზდება. რადიოაქტიური დოზის მხოლოდ 11% გამოიყოფა შეცვლილი სახით შარდში. ფლუკონაზოლი არის CYP2C9 და CYP3A4 იზოფერმენტების სელექციური ინჰიბიტორი (იხ. ნაწილი 4.5). ფლუკონაზოლი ასევე არის CYP2C19 იზოფერმენტის ძლიერი ინჰიბიტორი.

ელიმინაცია

პლაზმური ფლუკონაზოლის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 30 საათს. გამოყოფის ძირითადი გზა არის თირკმელები და მიღებული დოზის დაახლოებით 80% გვხვდება შარდში უცვლელი პრეპარატის სახით. ფლუკონაზოლის კლირენსი კრეატინინის კლირენსის პროპორციულია. მოცირკულირე მეტაბოლიტების მტკიცებულება არ გამოვლენილა. პლაზმური ნახევრადგამოყოფის ხანგრძლივი პერიოდი წარმოადგენს ვაგინალური კანდიდოზის მკურნალობის საფუძველს ერთჯერადი დოზით და ყველა სხვა სოკოვანი ინფექციის სამკურნალოდ, რომლისთვისაც იგი ნაჩვენებია, დღეში ერთხელ და კვირაში ერთხელ დოზებით.

წრფივობა/არაწრფივობა

არ არსებობს მონაცემები

პაციენტების დამახასიათებელი ნიშნები

ფარმაკოკინეტიკა თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში

პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით (GFR<20 მლ/წთ), ნახევარგამოყოფის პერიოდი გაიზარდა 30 საათიდან 98 საათამდე. შედეგად, საჭიროა დოზის შემცირება. ფლუკონაზოლი ორგანიზმიდან გამოიყოფა ჰემოდიალიზით და, უფრო მცირე ზომით, პერიტონეალური დიალიზით. 3-საათიანი ჰემოდიალიზის სეანსის შემდეგ, ფლუკონაზოლის დაახლოებით 50% გამოიყოფა სისხლიდან.

ფარმაკოკინეტიკა ლაქტაციის პერიოდში

ფარმაკოკინეტიკური კვლევისას 10 ეპიზოდურ ან რეგულარულად მეძუძურ ქალებში, ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია პლაზმაში და დედის რძეში შეფასებული იყო 150 მგ ფლუკონაზოლის მიღებიდან 48 საათის შემდეგ. ფლუკონაზოლი გამოვლინდა დედის რძეში, რომლის საშუალო კონცენტრაცია შეადგენს დედის პლაზმის დაახლოებით 98%-ს. დედის რძეში საშუალო პიკური კონცენტრაცია იყო 2.61 მგ/ლ დოზის მიღებიდან 5.2 საათის შემდეგ. ფლუკონაზოლის სავარაუდო დღიური დოზა, რომელსაც ჩვილი მიიღებს დედის რძიდან (რძის საშუალო მოხმარების გათვალისწინებით 150 მლ/კგ/დღეში) არის 0,39 მგ/კგ/დღეში რძის საშუალო პიკური კონცენტრაციის საფუძველზე.

ეს შეადგენს ახალშობილთა (<2 კვირა) რეკომენდირებული დოზის დაახლოებით 40% ან ლორწოვანი გარსის კანდიდოზისას ჩვილებისთვის რეკომენდებული დოზის 13%.

ფარმაკოკინეტიკა ბავშვებში

113 პედიატრიული პაციენტის ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები შეფასებული იყო 5 კვლევაში, მათ შორის 2 ერთჯერადი დოზის კვლევა, 2 მრავალჯერადი დოზის კვლევა და 1 კვლევა ნაადრევ ახალშობილებში. ერთი კვლევის მონაცემების ინტერპრეტაცია ვერ მოხერხდა კვლევის განმავლობაში ფორმულირების გზაზე განხორციელებული ცვლილებების გამო. დამატებითი მონაცემები მოპოვებული იქნა მედიკამენტებზე ადრეული ხელმისაწვდომობის ჰუმანიტარული პროგრამის კვლევის ფარგლებში.

9 თვიდან 15 წლამდე ასაკის ბავშვებში 2-8 მგ/კგ ფლუკონაზოლის მიღების შემდეგ, განისაზღვრა AUC მნიშვნელობა დაახლოებით 38 მკგ.სთ/მლ 1 მგ/კგ დოზის ერთეულზე. ფლუკონაზოლის პლაზმური ელიმინაციის საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი მერყეობდა 15-დან 18 საათამდე, განაწილების მოცულობა დაახლოებით 880 მლ/კგ მრავალჯერადი მიღების შემდეგ. ფლუკონაზოლის პლაზმური ელიმინაციის უფრო მაღალი ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 24 საათის განმავლობაში გამოვლინდა ერთჯერადი დოზის შემდეგ. ეს პერიოდი შედარებულია ფლუკონაზოლის პლაზმური ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდთან 3 მგ/კგ ერთჯერადი ინტრავენური მიღების შემდეგ ბავშვებში 11 დღიდან 11 თვემდე ასაკის ბავშვებში. განაწილების მოცულობა ამ ასაკობრივ ჯგუფში აღმოჩნდა დაახლოებით 950 მლ/კგ.

ფლუკონაზოლის გამოცდილება ახალშობილებში შემოიფარგლება ფარმაკოკინეტიკური კვლევებით ნაადრევ ახალშობილებში. 12 დღენაკლულ ახალშობილში, რომელთა საშუალო გესტაციის პერიოდი დაახლოებით 28 კვირაა, პირველი დოზის საშუალო ასაკი იყო 24 საათი (დიაპაზონი 9-36 საათი) და დაბადების საშუალო წონა იყო 0,9 კგ (დიაპაზონი 0,75-1,1 კგ). 7 პაციენტმა დაასრულა პროტოკოლი და მიიღო ფლუკონაზოლის ინტრავენური ინფუზია 6 მგ/კგ ყოველ 72 საათში მაქსიმუმ ხუთი დღის განმავლობაში. საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი (საათი) იყო 74 (დიაპაზონი 44-185) პირველ დღეს და დროთა განმავლობაში შემცირდა საშუალოდ 53-მდე (დიაპაზონი 30-131) მე-7 დღეს, ხოლო მე-13 დღეს შემცირდა 47 (დიაპაზონი 27-68) საათამდე. AUC (მკგ.საათი/მლ) იყო 271 (დიაპაზონი 173-385) პირველ დღეს, გაიზარდა მე-7 დღეს საშუალოდ 490-მდე (დიაპაზონი 292-734) და შემცირდა მე-13 დღეს საშუალოდ 360-მდე (დიაპაზონი 167- 566). განაწილების მოცულობა (მლ/კგ) იყო 1183 (დიაპაზონი 1070-1470) პირველ დღეს და გაიზარდა დროთა განმავლობაში, მიაღწია საშუალოდ 1184-ს (დიაპაზონი 510-2130) მე-7 დღეს და საშუალოდ 1328-ს (დიაპაზონი 1040- 1680) მე-13 დღეს.

ფარმაკოკინეტიკა ხანდაზმულებში

ფარმაკოკინეტიკური კვლევაში 22 მონაწილესთან ერთად, ფლუკონაზოლის ერთჯერადი 50 მგ პერორალური დოზა შეყვანილი იყო 65 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში. ამ პაციენტიდან 10 ასევე იყენებდა დიურეტიკებს. Cmax მნიშვნელობა იყო 1.54 მიკროგრამი/მლ, ხოლო Cmax მიღწეული იქნა მიღებიდან 1.3 საათის შემდეგ. საშუალო AUC არის 76,4 ± 20,3 მიკროგრამი/სთ/მლ, საშუალო ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი არის 46,2 საათი.

ეს ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრის მნიშვნელობები უფრო მაღალია, ვიდრე შედარებული მნიშვნელობები, რომლებიც მოხსენებულია ჯანმრთელ ახალგაზრდა მამაკაც მოხალისეებში. დიურეზულების ერთდროულმა გამოყენებამ მნიშვნელოვნად არ შეცვალა AUC და Cmax. გარდა ამისა, კრეატინინის კლირენსი (74 მლ/წთ), უცვლელი წამლის პროცენტი შარდში (0-24 საათი, 22%) და ფლუკონაზოლის თირკმლის კლირენსის სავარაუდო მნიშვნელობები (0.124 მლ/წთ/კგ) ხანდაზმულებში ზოგადად უფრო დაბალი იყო, ვიდრე ახალგაზრდა მოხალისეებში. ამიტომ, ხანდაზმულებში ფლუკონაზოლის ექსკრეციის ცვლილება დაკავშირებულია ამ ჯგუფში თირკმელების ფუნქციის დაბალ მახასიათებლებთან.

5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

კანცეროგენეზი

ფლუკონაზოლმა არ აჩვენა კანცეროგენული პოტენციალის მტკიცებულება თაგვებში და ვირთხებში 2.5, 5 ან 10 მგ/კგ/დღეში დოზებით (დაახლოებით 2-7-ჯერ მეტი ადამიანის რეკომენდებულ დოზაზე) 24 თვის განმავლობაში. ჰეპატოცელულარული ადენომის სიხშირე გაიზარდა მამრ ვირთხებში, რომლებსაც ფლუკონაზოლი იღებდნენ 5 და 10 მგ/კგ/დღეში.

მუტაგენეზი

ფლუკონაზოლმა, მეტაბოლურად აქტიურმა ან არააქტიურმა, უარყოფითი შედეგი აჩვენა მუტაგენურობის ტესტებში, რომლებიც ჩატარდა S.typhimurium-ის 4 შტამზე და თაგვის ლიმფომის L5178Y სისტემაზე. ციტოგენეტიკური კვლევები in vivo (თაგვის ძვლის ტვინის უჯრედები ფლუკონაზოლის პერორალური მიღების შემდეგ) და in vitro (ადამიანის ლიმფოციტები ექვემდებარება 1000 მიკროგრამი/მლ ფლუკონაზოლს) არ აჩვენებდა ქრომოსომული მუტაციის მტკიცებულებას.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა

მამრობითი და მდედრი ვირთხების ნაყოფიერებაზე, რომლებმაც მიიღეს ფლუკონაზოლის პერორალური დოზები 5, 10 ან 20 მგ/კგ/დღეში ან პარენტერალური დოზები 5,25 ან 75 მგ/კგ/დღეში ფლუკონაზოლმა არ გამოავლინა ზეგავლენა.

ნაყოფის ეფექტები 5 ან 10 მგ/კგ-ზე არ აღინიშნებოდა, თუმცა ნაყოფის ანატომიური ვარიანტების ზრდა (ნეკნების ნორმაზე მეტი რაოდენობა, თირკმლის მენჯის გაფართოება) და ოსიფიკაციის შეფერხება აღინიშნა 25, 50 მგ/კგ და მეტი დოზებისას. ვირთაგვებში ემბრიონის ლეტალობა გაიზარდა 80 მგ/კგ დოზებით (დაახლოებით 20-60-ჯერ აღემატება ადამიანის რეკომენდებულ დოზას) 320 მგ/კგ-მდე. ნაყოფის ანომალიები მოიცავდა ტალღოვან ნეკნებს, სასის ნაპრალს და არანორმალურ კრანიოფიალურ ოსიფიკაციას.

მშობიარობის დაწყება მცირე ხნით გადაიდო 20 მგ/კგ ფლუკონაზოლის პერორალური მიღებისას და დისტოცია და გახანგრძლივებული მშობიარობა დაფიქსირდა რამდენიმე შემთხვევაში ინტრავენური დოზებით 20 მგ/კგ და 40 მგ/კგ გამოყენებისას. თანდაყოლილი დეფექტები გამოვლინდა მკვდარი დაბადებული ლეკვების რაოდენობის ზრდით და პოსტნატალური გადარჩენის შემცირებით დოზის ამ დონეზე. დაბადებისას ეს ეფექტები შეესაბამება ესტროგენის შემცირების სპეციფიკურ თვისებებს, რომლებიც წარმოიქმნება ფლუკონაზოლის მაღალი დოზებით. მსგავსი ჰორმონალური ცვლილება არ დაფიქსირებულა ქალებში, რომლებიც ღებულობდნენ ფლუკონაზოლს (იხ. ნაწილი 5.1).