Difluzol - დიფლუზოლი 150მგ 2 კაფსულა

დიფლუზოლი
(DIFLUZOL)

შემადგენლობა:
მოქმედი ნივთიერება: ფლუკონაზოლე;
1 კაფსულა შეიცავს 150 მგ ფლუკონაზოლს, 100% ნივთიერებაზე დაანგარიშებით;
დამხმარე ნივთიერებები: კალციუმის სტეარატი, ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი (ტიპი A);
კაფსულის გარსის შემადგენლობა: ჟელატინი, დაპატენტებული ლურჯი V (E 131), ქინოლინის ყვითელი (E 104), ტიტანის დიოქსიდი (E 171).

სამკურნალო ფორმა: კაფსულები.
ძირითადი ფიზიკურ-ქიმიური თვისებები: მყარი ჟელატინის კაფსულები #1, ფირუზის ფერი კორპუსით, მწვანე ფერის თავსახურით.
კაფსულის შემადგენლობა - თეთრი ან თითქმის თეთრი ფერის ფხვნილი, სუნის გარეშე.

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: სისტემური გამოყენების სოკოს საწინააღმდეგო საშუალება. ტრიაზოლის წარმოებულები.
ათქ კოდი: J02AC01.

ფარმაკოლოგიური თვისებები
ფარმაკოდინამიკა
მოქმედების მექანიზმი:
ფლუკონაზოლი, ტრიაზოლური ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალება - ერგოსტეროლის სინთეზისათვის აუცილებელი სოკოვანი ფერმენტების ძლიერი სელექციური ინჰიბიტორი. მისი მოქმედების პირველადი მექანიზმი არის სოკოს ციტოქრომ P450-ით გამოწვეული 14 ალფა-ლანოსტეროლ-დემეთილირების დათრგუნვა, რაც წარმოადგენს სოკოს ერგოსტეროლის ბიოსინთეზის განუყოფელ ეტაპს. 14 ალფა-მეთილ-სტეროლების აკუმულაცია კორელირებს ერგოსტეროლის შესაბამის დანაკარგთან სოკოს უჯრედის მემბრანაში და შესაძლოა მონაწილეობდეს ფლუკონაზოლის სოკოს საწინააღმდეგო მოქმედებაში. ფლუკონაზოლი მეტადაა სელექციური სოკოს ციტოქრომ P450 ფერმენტებისადმი, ვიდრე ძუძუმწოვართა ციტოქრომ P450 ფერმენტების სხვადასხვა სისტემებისადმი.
ფლუკონაზოლის დღეში 50 მგ დოზით გამოყენება 28 დღის განმავლობაში არ მოქმედებს სისხლის პლაზმაში ტესტოსტერონის დონეზე მამაკაცებში ან ენდოგენური სტეროიდების დოზენე რეპროდუქციული ასაკის ქალებში. ფლუკონაზოლი დოზით 200-400 მგ დღეში არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან ზეგავლენას ენდოგენური სტეროიდების დონეზე ან საპასუხოდ ადრენოკორტიკოტროპული ჰორმონის სტიმულირებაზე მამრობითი სქესის ჯანმრთელ მოხალისეებში.
ანტიპირინთამ ურთიერთქმედების კვლევებმა აჩვენეს, რომ 50 მგ ფლუკონაზოლის ერთჯერადად ან მრავალჯერადად გამოყენება არ მოქმედებს ანტიპირინის მეტაბოლიზმზე.
მგრძნობელობა in vitro.
ფლუკონაზოლი ინ ვიტრო ახდენს სოკოს საწინააღმდეგო აქტივობას candida-ს ყველაზე გავრცელებული სახეობების მიმართ (C. albicans, C. parapsilosis,C. tropicals ჩათვლით).
C. glabrata ავლენს ფლუკონაზოლისადმი მგრძნობელობის ფართო დიაპაზონს, იმ დროს, როდესაც C. krusei რეზისტენტულია მის მიმართ.
ასევე ფლუკონაზოლი in vitro ახდენს აქტივობის დემონსტრირებას, როგორც Cryptococcus neoformans და Cryptococcus gattii მიმართ, ასევე ენდემური ობის სოკოების Blastomices dermgtitidis, Coccidioides immitis,, Histoplasma capsulatum da Paracoccidioides brasiliensis მიმართ.
ფარმაკოკინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური თვისებების ურთიერთკავშირი.
ცხოველებზე კვლევების შედეგების თანახმად, ასრებობს კორელაცია მინიმალურ მაინჰიბირებელ კონცენტრაციასა და ეფექტურობას შორის Candida-ს სახეობებით გამოწვეული მიკოზების ექსპერიმენტული მოდელების მიმართერბაში. კლინიკური კვლევების შედეგების თანახმად, არსებობს ხაზოვანი დამოკიდებულება AUC და ფლუკონაზოლის დოზას შორის (დაახლოებით 1:1). ასევე არსებობს პირდაპირი, მაგრამ არასაკმარისი კავშირი AUC ან დოზას და დადებით კლინიკურ პასუხს შორის კანდიდოზის ორალურ მკურნალობაზე და ნაკლები ხარისხით - კანდიდემიისა. ანალოგიურად ინფექციების მკურნალობა, გამოწვეული შტამებით, რომლების მიმართაც ფლუკონაზოლი ავლენს მაღალ მინიმალურ მაინჰიბირებელ კონცენტრაციას, არის ნაკლებად დამაკმაყოფილებელი.
რეზისტენტობის მექანიზმი.
Candida-ს სახეობის მიკროორგანიზმები ავლენენ რეზისტენტობის მრავალრიცხოვან მექანიზმებს აზოლურ სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებისადმი. ფლუკონაზოლი ავლენს მაღალ მინიმალურ მაინჰიბირებელ კონცენტრაციას სოკოს შტამების წინააღმდეგ, რომლებსაც გააჩნიათ ერთი ან მეტი რეზისტენტობის მექანიზმი, რასაც აქვს უარყოფითი ზეგავლენა ეფექტურობაზე in vivo და კლინიკურ პრაქტიკაში. იყო შეტყობინებები Candida spp. სუპერინფექციის განვითარების შემთხვევების შესახებ, სხვა, C. Albicans-გან განსხვავებული სახეოებით, რომლებიც ხშირად არამგრძნობიარენი არიან ფლუკონაზოლისადმი (მაგალითად, Candida kruse). ასეთი შემთხვევების სამკურნალოდ საჭიროა ალტერნატიული სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენება.

ფარმაკოკინეტიკა:
ფლუკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკური თვისებები მსგავსია ინტრავენური და პერორალური გამოყენების დროს.
აბსორბცია:
ფლუკონაზოლის შიგნით მიღებისას კარგად შეიწოვება, პრეპარატის დონე კი სისხლის პლაზმაში და სისტემური ბიოშეღწევადობა აღემატება ფლუკონაზოლის დონის 90%-ს სისხლის პლაზმაში, რაც მიიღწევა პრეპარატის ინტრავენური შეყვანისას. საკვების ერთდროული მიღება არ ახდენს ზეგავლენას პრეპარატის შეწოვაზე მისი პერორალური მიღებისას. სისხლის პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია მიიღწევა პრეპარატის მიღებიდან 0.5-1.5 საათის შემდეგ. პრეპარატის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში დოზის პროპორციულია. წონასწორული კონცენტრაცია 90% დონეზე მიიღწევა მკურნალობის მეორე დღეს, პირველ დღეს დატვირთვის დოზის გამოყენებისას, რომელიც ორჯერ აღემატება ჩვეულებრივ დღიურ დოზას.
განაწილება.
განაწილების მოცულობა დაახლოებით ორგანიზმში სითხის საერთო შემცველობის ტოლია. სისხლის პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაბალია (11-12%).
ფლუკონაზოლი კარგად აღწევს ორგანიზმის ყველა გამოსაკვლევ სითხეში. ფლუკონაზოლის დონე ნერწყვში და ნახველში სისხლის პლაზმაში პრეპარატის კონცენტრაციის ანალოგიურია. სოკოვანი მენინგიტით დაავადებულებში ფლუკონაზოლის დონე თავზურგტვინის სითხეში აღწევს სისხლის პლაზმაში კონცენტრაციის 80%-ს.
კანში ფლუკონაზოლის მაღალი კონცენტრაციები, რომლებიც შრატისმიერს აღემატება, მიიღწევა რქოვან ფენაში, ეპიდერმისში, დერმასა და ოფლში. ფლუკონაზოლი გროვდება რქოვან ქსოვილში. 50 მგ დოზის 1 ჯერ დღეში მიღებისას ფლუკონაზოლის კონცენტრაციამ მკურნალობის 12 დღის შემდეგ შეადგინა 73 მკგ/გ, მკურნალობიდან 7 დღის შემდეგ კონცენტრაცია ჯერ კიდევ შეადგენდა 5,8 მკგ/გ. 150 მგ დოზის 1 ჯერ კვირაში მიღებისას ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია მკურნალობის მე-7 დღეს შეადგენდა 23,4 მკგ/გ; მომდევნო დოზის გამოყენებიდან 7 დღის შემდეგ კონცენტრაცია ჯერ კიდევ შეადგენდა 7,1 მკგ/გ.
ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია ფრჩხილებში 150 მგ-ის 1 ჯერ კვირაში 4 თვის გამოყენების შემდეგ შეადგენდა 4,05 მკგ/გ ჯანმრთელ მოხალისეებში და 1,8 მკგ/გ პაციენტებში ფრჩხილების დაავადებებით; ფლუკონაზოლი განისაზღვრებოდა ფრჩხილების ნიმუშებში თერაპიის დასრულებიდან 6 თვის შემდეგ.
ბიოტრანსფორმაცია.
ფლუკონაზოლი უმნიშვნელო ხარისხით მეტაბოლიზდება. რადიაქტიური იზოტოპებით ნიშნული დოზის შეყვანისას, ფლუკონაზოლის მხოლოდ 11% ეკსკრეტირდება შარდით უცვლელი სახით. ფლუკონაზოლი წარმოადგენს CYP2C9 და CYP3A4 იზოფერმენტების სელექტიურ ინჰიბიტორს, ასევე CYP2C19 იზოფერმენტის ინჰიბიტორს.
გამოყოფა.
სისხლის პლაზმიდან ფლუკონაზოლის ნახევრად გამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 30 საათს. პრეპარატის უმეტესი ნაწილი გამოიყოფა თირკმელებით, ამასთან შეყვანილი დოზის 80% აღინიშნება შარდში უცვლელი სახით. ფლუკონაზოლის კლირენსი კრეატინინის კლირენსის პროპორციულია. მოცირკულირე მეტაბოლიტები არ არის გამოვლენილი.
სისხლის პლაზმიდან ნახევრად გამოყოფის ხანგრძლივი პერიოდი იძლევა პრეპარატის ერთჯერადი გამოყენების შესაძლებლობას ვაგინალური კანდიდოზის დროს, ასევე პრეპარატის გამოყენებას 1 ჯერ კვირაში სხვა ჩვენებების დროს.
თირკმელების უკმარისობა.
პაციენტებში თირკმელების მძიმე ხარისხის უკმარისობით (გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარე ˂20 მლ/წთ) ნახევრად გამოყოფის პერიოდი იზრდება 30-დან 98 საათამდე. ამიტომ ამ კატეგორიის პაციენტებში საჭიროა ფლუკონაზოლის დოზის შემცირება. ფლუკონაზოლი გამოიდევნება ჰემოდიალიზის გზით, ნაკლები ხარისხით - ინტრაპერიტონეალური დიალიზის გზით. ჰემოდიალიზის სეანსი 3 საათის ხანგრძლივობით ამცირებს ფლუკონაზოლის დონეს სისხლის პლაზმაში დაახლოებით 50%-ით.
ხანდაზმული ასაკის პაციენტები.
ფარმაკოკინეტიკის ცვლილებები ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში სავარაუდოდ დამოკიდებულია თირკმელების ფუნქციის პარამეტრებზე.

კლინიკური მახასიათებლები
ჩვენებები:
მწვავე ვაგინალური კანდიდოზი, როდესაც ადგილობრივი თერაპია არ არის მართებული.
კანდიდოზური ბალანიტი, როდესაც ადგილობრივი თერაპია არ არის მართებული.

უკუჩვენებები:
- ჰიპერმგრძნობელობა ფლუკონაზოლის, სხვა აზოლური ნაერთების ან პრეპარატის ნებისმიერ დამხმარე ნივთიერების მიმართ;
- ფლუკონაზოლის და ტერფენადინის ერთდროული გამოყენება პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ფლუკონაზოლს მრავალჯერადად 400 მგ/დღეში და მეტი დოზით (მრავალჯერადი გამოყენების ურთიერთქმედების კვლევების შედეგების თანახმად);
- ფლუკონაზოლის და სხვა სამკურნალო საშუალებების ერთდროულო გამოყენება, რომლებიც ახანგრძლივებენ QT ინტერვალს და მეტაბოლიზირდებიან CYP3A4 ფერმენტის დახმარებით (მაგალითად, ციზაპრიდი, ასტემიზოლი, პიმოზიდი, ქინიდინი და ერითრომიცინი).

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და სხვა სახის ურთიერთქმედებები:
უკუნაჩვენებია ფლუკონაზოლის და ქვემოთ მითითებული სამკურნალო საშუალებების კომბინირებული გამოყენება.
ციზაპრიდი: იყო შეტყობინებები გვერდითი რეაქციების განვითარების შესახებ გულის მხრივ, მათ შორის “პირუეტის” ტიპის პაროქსიზმული პარკუჭოვანი ტაქიკარდიის შესახებ პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებდნენ ფლუკონაზლოს და ციზაპრიდს. კვლევებმა აჩვენა, რომ 200 მგ ფლუკონაზოლის 1 ჯერ დღეში და 20 მგ ციზაპრიდის 4 ჯერ დღეში ერთდროული გამოყენება იწვევდა სისხლის პლაზმაში ციზაპრიდის დონის მნიშვნელოვან მომატებას და QT ინტერვალის გახანგრძლივებას. ფლუკონაზოლის და ციზაპრიდის ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი “უკუჩვენებები”).
ტერფენადინი: გულის მძიმე არითმიების განვითარების შემთხვევების გამო, გამოწვეულის QTc ინტერვალის გახანგრძლივებით, პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აზოლურ სოკოს საწინააღმდეგო სამკურნალო საშუალებებს ტერფენადინთან კომბინაციაში, ჩატარებული იყო ამ პრეპარატების ურთიერთქმედების კვლევები. ერთი კვლევის მსვლელობაში 200 მგ დოზით დღეში ფლუკონაზოლის გამოყენებისას არ აღმოჩენილა QTc ინტერვალის გახანგრძლივება. სხვა კვლევამ ფლუკონაზოლის დღეში 400 მგ და 800 მგ ან მეტი დოზით გამოყენებისას აჩვენა, რომ ფლუკონაზოლის გამოყენება 400 მგ ან მეტი დოზით მნიშვნელოვნად ზრდის ტერფენადინის დონეს სისხლის პლაზმაში ამ პრეპარატების ერთდროულად გამოყენებისას. 400 მგ ან მეტი დოზით ფლუკონაზოლის ტერფენადინთან კომბინირებული გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი “უკუჩვენებები”). ტერფენადინთან ერთად ფლუკონაზოლის 400 მგ-ზე ნაკლები დოზით გამოყენებისას საჭიროა პაციენტის მდგომარეობის სათანადო მონიტორინგი.
ასთემიზოლი: ფლუკონაზოლის და ასთემიზოლის კომბინირებულმა გამოყენებამ შეიძლება შეამციროს ასთემიზოლის კლირენსი. სისხლის პლაზმაში ამით გამოწვეულმა ასთემიზოლის კონცენტრაციის მომატებამ შეიძლება გამოიწვიოს QT ინტერვალის გახანგრძლივება და იშვიათ შემთხვევებში - “პირუეტის” ტიპის პაროქსიზმული პარკუჭოვანი ტაქიკარდია. ფლუკონაზოლის და ასთემიზოლის ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია.
პიმოზიდი და ქინიდინი: ფლუკონაზოლის და პიმოზიდის ან ქინიდინის კომბინირებულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს პიმოზიდის ან ქინიდინის მეტაბოლიზმის დათრგუნვა, თუმცა შესაბამისი კვლევები ინ ვიტრო და ინ ვივო არ ჩატარებულა. პიმოზიდის ან ქინიდინის კონცენტრაციის ზრდამ სისხლის პლაზმაში შეიძლება გამოიწვიოს QT ინტერვალის გახანგრძლივება და იშვიათ შემთხვევებში გამოიწვიოს “პირუეტის” ტიპის პაროქსიზმული პარკუჭოვანი ტაქიკარდიის განვითარება. ფლუკონაზოლის და პიმოზიდის ან ქინიდინის ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია.
ერითრომიცინი: ერითრომიცინის და ფლუკონაზოლის ერთდროულმა გამოყენებამ პოტენციურად შეიძლება გამოიწვიოს კარდიოტოქსიკურობის განვითარების რისკის ზრდა (QT ინტერვალის გახანგრძლივება, “პირუეტის” ტიპის პაროქსიზმული პარკუჭოვანი ტაქიკარდია) და, როგორც შედეგი, უეცარი კარდიული სიკვდილი. უკუნაჩვენებია ამ სამკურნალო საშუალებების კომბინაციის გამოყენება.
არ არის რეკომენდირებული ფლუკონაზოლის და ქვემოთ მითითებული სამკურნალო საშუალებების ერთდროული გამოყენება.
გალოფანტრინი: ფლუკონაზოლმა შეიძლება გამოიწვიოს გალოფანტრინის კონცენტრაციის მომატება სისხლის პლაზმაში CYP344 დათრგუნვის ხარჯზე. ამ სამკურნალო საშუალებების ერთდროულმა გამოყენებამ პოტენციურად შეიძლება გამოიწვიოს კარდიოტოქსიკურობის განვითარების რისკის ზრდა (QT ინტერვალის გახანგრძლივება, “პირუეტის” ტიპის პაროქსიზმული პარკუჭოვანი ტაქიკარდია) და, როგორც შედეგი, უეცარი კარდიული სიკვდილი. თავი უნდა ავარიდოთ ამ სამკურნალო საშუალებების კომბინაციის გამოყენებას.
ფლუკონაზოლის და ქვემოთ მითითებული სამკურნალო საშუალებების ერთობლივი გამოყენება საჭიროებს სიფრთხილეს და დოზის კორექციას.
სხვა სამკურნალო საშუალებების ზეგავლენა ფლუკონაზოლზე.
ურთიერთქმედების კვლევებმა აჩვენეს, რომ საკვების ერთდროულ მიღებას, ციმეტიდინს, ანტაციდებს ან მთელი სხეულის შემდგომ დასხივებას ძვლის ტვინის გადასანერგად არ გააჩნიათ კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა ფლუკონაზოლის აბსორბციაზე მისი პერორალურად გამოყენებისას.
რიფამპიცინი: ფლუკონაზოლის და რიფამპიცინის ერთდროული გამოყენება იწვევდა AUC-ის შემცირებას 25%-ით და ამცირებდა ფლუკონაზოლის ნახევრად გამოყოფის პერიოდს 20%-ით. ამიტომ პაციენტებისათვის, რომლებიც იღებენ რიფამპიცინს, საჭიროა ფლუკონაზოლის დოზის მომატების მიზანშეწონილობის განხილვა.
ფლუკონაზოლის ზეგავლენა სხვა სამკურნალო საშუალებებზე.
ფლუკონაზოლი წარმოადგენს ციტოქრომ P450-ის 2C9 იზოფერმენტის (CYP) ძლიერ ინჰიბიტორს და CYP3A4 ზომიერ ინჰიბიტორს. ფლუკონაზოლი წარმოადგენს CYP2C19 იზოფერმენტის ინჰიბიტორს. ქვემოთ აღწერილი შენიშნული/დოკუმენტალურად დადასტურებული ურთიერთქმედებების გარდა, ფლუკონაზოლთან ერთდროულად გამოყენებისას არსებობს სისხლის პლაზმაში სხვა ნაერთების კონცენტრაციების ზრდის რისკი, რომლებიც მეტაბოლიზდება CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4. ამიტომ პრეპარატების ასეთი კომბინაციები სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული; ამასთან საჭიროა პაციენტების მდგომარეობაზე სათანადო დაკვირვება. ფერმენტებზე ფლუკონაზოლის დამთრგუნველი მოქმედება ნარჩუნდება მისი გამოყენებიდან 4-5 დღის განმავლობაში მის ხანგრძლივ ნახევრად გამოყოფის პერიოდთან დაკავშირებით.
ალფენტანილი: ალფენტანილის 20 მკგ/კგ დოზით და ფლუკონაზოლის 400 მგ დოზით ერთდროულად გამოყენებისას ჯანმრთელ მოხალისეებში აღინიშნებოდა AUC10-ის ორჯერადი ზრდა, შესაძლოა, CYP3A4 ინჰიბირების გამო. შეიძლება საჭირო გახდეს ალფენტანილის დოზის კორექცია.
ამიტრიპტილინი, ნორტრიპტილინი: ფლუკონაზოლი აძლიერებს ამიტრიპტილინის და ნორტრიპტილინის მოქმედებას. რეკომენდებულია 5-ნორტრიპტილინის და/ან შ-ამიტრიპტილინის კონცენტრაციის გაზომვა კომბინირებული თერაპიის დასაწყისში ან 1 კვირის შემდეგ. აუცილებლობის შემთხვევაში საჭიროა ამიტრიპტილინის/ნორტრიპტილინის დოზის კორექტირება.
ამფოტერიცინი B: ფლუკონაზოლის და B ამფოტერიცინის ერთდროულმა გამოყენებამ ინფიცირებულ თაგვებში ნორმალური იმუნიტეტით და ინფიცირებულ თაგვებში დაქვეითებული იმუნიტეტით გამოიწვია ასეთი შედეგები: მცირე ადიტიური სოკოს საწინააღმდეგო ეფექტი სისტემური ინფექციის ჩ. ალბიცანს დროს, ურთიერთქმედების არარსებობა ქალასშიდა ინფექციის ჩრყპლოცოცცტრს ნეოფორნლანს დროს და ორი პრეპარატის ანტაგონიზმი სისტემური ინფექციის A. ფუმიგალუს დროს. ამ კვლევების მსვლელობაში მიღებული შედეგების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.
ანტიკოაგულანტები: ისევე, როგორც სხვა აზოლური სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენებისას, ფლუკონაზოლის და ვარფარინის ერთდროულად გამოყენებისას იყო შეტყობინებები სისხლდენების (ჰემატომების, ცხვირიდან სისხლდენის, კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენების, ჰემატურიის და მელენის) განვითარების შემთხვევების შესახებ პროთრომბინული დროის გახანგრძლოვებასთან კომბინაციაში. ფლუკონაზოლის და ვარფარინის ერთდროულად გამოყენებისას აღინიშნებოდა პროთრომბინული დროის ორჯერადი ზრდა, სავარაუდოდ, ვარფარინის მეტაბოლიზმის დათრგუნვის შედეგად CYP2C9 მეშვეობით. საჭიროა პროთრომბინული დროის სათანადო კონტროლი პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ კუმარინის ანტიკოაგულანტებს. შეიძლება საჭირო გახდეს ვარფარინის დოზის კორექცია.
ხანმოკლე მოქმედების ბენზოდიაზეპინები, მაგალითად, მიდაზოლამი, ტრიაზოლამი: ფლუკონაზოლის დანიშვნა მიდაზოლამის პერორალური გამოყენების შემდეგ იწვევდა მიდაზოლამის კონცენტრაციის მნიშვნელოვან ზრდას და ფსიქომოტორული ეფექტების გაძლიერებას. 200 მგ დოზით ფლუკონაზოლის და 7,5 მგ დოზით მიდაზოლამის პერორალურად ერთდროული გამოყენება იწვევდა AUC და ნახევრად გამოყოფის პერიოდის 3,7- და 2,2-ჯერ ზრდას შესაბამისად. ფლუკონაზოლის 200 მგ/დღეში დოზით და ტრიაზოლამის 0,25 მგ პერორალურად გამოყენება იწვევდა AUC და ნახევრად გამოყოფის პერიოდის 4,4- და 2,3-ჯერ ზრდას შესაბამისად. ფლუკონაზოლის და ტრიაზოლამის ერთდროულად გამოყენებისას აღინიშნებოდა ტრიაზოლამის ეფექტის პოტენცირება და პროლონგირება.
თუ პაციენტს, რომელიც გადის ფლუკონაზოლით მკურნალობის კურსს, ერთდროულად უნდა დაენიშნოს თერაპია ბენზოდიაზეპინებით, უკანასკნელების დოზა უნდა შემცირდეს და დადგინდეს პაციენტის მდგომრეობაზე სათანადო ზედამხედველობა.
კარბამაზეპინი: ფლუკონაზოლი თრგუნავს კარბამაზეპინის მეტაბოლიზმს და იწვევს კარბამაზეპინის დონის ზრდას სისხლის შრატში 30%-ით. არსებობს ტოქსიკურობის გამოვლინებების განვითარების რისკი კარბამაზეპინის მხრიდან. შეიძლება საჭირო გახდეს კარბამაზეპინის დოზის კორექცია მისი კონცენტრაციის დონის და პრეპარატის მოქმედების მიხედვით.
კალციუმის არხების ბლოკატორები. კალციუმის ზოგიერთი ანტაგონისტები (ნიფედიპინი, ისრადიპინი, ამლოდიპინი და ფელოდიპინი) მეტაბოლიზირდებიან CYP3A ფერმენტით. ფლუკონაზოლს პოტენციურად შეუძლია კალციუმის არხების ბლოკატორების სისტემური ექსპოზიციის ზრდა. რეკომენდებულია გვერდითი რექციების განვითარების სათანადო მონიტორინგი.
ცელეკოქსიბი: ფლუკონაზოლის (200 მგ დღეში) და ცელეკოქსიბის (200 მგ) ერთდროულად გამოყენებისას ცელეკოქსიბის Cmax და AUC იზრდებოდა 68%-ით და 134 %-ით შესაბამისად. ცელეკოქსიბის და ფლუკონაზოლის ერთდროულად გამოყენებისას შეიძლება საჭირო გახდეს ცელეკოქსიბის დოზის ორჯერ შემცირება.
ციკლოფოსფამიდი: ციკლოფოსფამიდის და ფლუკონაზოლის ერთდროული გამოყენება იწვევს სისხლის შრატში ბილირუბინის და კრეატინინის დონის ზრდას. ეს პრეპარატები შეიძლება გამოყენებული იქნას ერთდროულად, სისხლის შრატში ბილირუბინის და კრეატინინის კონცენტრაციის მომატების რისკის მიუხედავად.
ფენტანილი: იყო შეტყობინება ფენტანილით ინტოქსიკაციის ერთი ლეტალური შემთხვევის შესახებ, ფენტანილის და ფლუკონაზოლის შესაძლო ურთიერთქმედების შედეგად. კვლევებმა აჩვენეს, რომ ფლუკონაზოლი მნიშვნელოვნად ანელებდა ფენტანილის ელიმინაციას. ფენტანილის კონცენტრაციის ზრდამ შეიძლება გამოიწვიოს სუნთქვის დათრგუნვა, ამიტომ საჭიროა პაციენტის მდგომარეობის სათანადო კონტროლირება. შეიძლება საჭირო გახდეს ფენტანილის დოზის კორექცია.
HMG-CoA-რედუქტაზას ინჰიბიტორები: ფლუკონაზოლის და HMG-CoA-რედუქტაზას ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება, რომლებიც მეტაბოლიზირდება CYP3A4 (ატორვასტატინი და სიმვასტატინი), ან HMG-CoA-რედუქტაზას ინჰიბიტორებისა, რომლებიც მეტაბოლიზირდება CYP2C9 (ფლუვასტატინი), ზრდის მიოპათიის და რაბდომილიოზის განვითარების რისკს. ამ პრეპარატების ერთდროულად გამოყენების აუცილებლობის შემთხვევაში საჭიროა პაციენტებზე სათანადო დაკვირვება მიოპათიის და რაბდომილიოზის სიმპტომების გაჩენასთან დაკავშირებით და კრეატინკინაზას დონის მონიტორინგის ჩატარება. კრეატინკინაზას დონის მომატების შემთხვევაში, ასევე მიოპათია/რაბდომილიოზის დიაგნოსტირების ან ეჭვის შემთხვევაში HMG-CoA-რედუქტაზას ინჰიბიტორების გამოყენება უნდა შეწყდეს.

იმუნოსუპრესორები (მაგალითად, ციკლოსპორინი, ევეროლიმუსი, სიროლიმუსი და ტაკროლიმუსი).
ციკლოსპორინი: ფლუკონაზოლი მნიშვნელოვნად ზრდის ციკლოსპორინის კონცენტრაციას და AUC. ფლუკონაზოლის 200 მგ/დღეში დოზით და ციკლოსპორინის 2,7 მგ/კგ/დღეში დოზით ერთდროულად გამოყენებისას აღინიშნებოდა ციკლოსპორინის AUC 1,8-ჯერ მომატება. ამ პრეპარატების ერთდროულად გამოყენება შეიძლება ციკლოსპორინის დოზის შემცირების პირობით მისი კონცენტრაციის მიხედვით.
ევეროლიმუსი: თუმცა კვლევები ინ ვიტრო და ინ ვივო არ ჩატარებულა, ფლუკონაზოლს შეუძლია ევეროლიმუსის კონცენტრაციის ზრდა სისხლის შრატში CYP3A4 დათრგუნვის მეშვეობით.
სიროლიმუსი: ფლუკონაზოლი ზრდის სიროლიმუსის კონცენტრაციას სისხლის პლაზმაში, სავარაუდოდ, სიროლიმუსის მეტაბოლიზმის დათრგუნვის გზით CYP3A4 ფერმენტით და P-გლიკოპროტეინით. ამ პრეპარატების გამოყენება შეიძლება ერთდროულად სიროლიმუსის დოზის კორექტირების პირობით პრეპარატის კონცენტრაციის დონის და ეფექტების მიხედვით.
ტაკროლიმუსი: ფლუკონაზოლს შეუძლია ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის ზრდა სისხლის შრატში 5-ჯერამდე მისი პერორალური გამოყენებისას ტაკროლიმუსის მეტაბოლიზმის დათრგუნვის შედეგად CYP3A4 ფერმენტით ნაწლავში. ტაკროლიმუსის ინტრავენური გამოყენებისას არ აღნიშნულა ფარმაკოკინეტიკის მნიშვნელოვანი ცვლილებები. ტაკროლიმუსის მომატებული დონეები ასოცირდება ნეფროტოქსიკურობასთან. ტარკოლიმუსის დოზა პერორალური გამოყენებისათვის უნდა შემცირდეს ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის მიხედვით.
ლოზარტანი: ფლუკონაზოლი თრგუნავს ლოზარტანის მეტაბოლიზმს მის აქტიურ მეტაბოლიტამდე (E -31 74), რაც განაპირობებს ანტაგონიზმის უმეტეს ნაწილს ანგიოთენზინ II რეცეპტორებისადმი ლოზარტანის გამოყენებისას. რეკომენდირებულია არტერიული წნევის მუდმივი მონიტორინგის ჩატარება პაციენტებში.
მეტადონი. ფლუკონაზოლს შეუძლია მეტადონის კონცენტრაციის ზრდა სისხლის შრატში. მეტადონის და ფლუკონაზოლის ერთდროულად გამოყენებისას შეიძლება საჭირო გახდეს მეტადონის დოზის კორექცია.
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატები: ფლუკონაზოლთან ერთდროულად გამოყენებისას ფლურბიპროფენის Cmax და AUC იზრდებოდა 23%-ით და 81%-ით შესაბამისად ასეთ მაჩვენებლებთან შედარებით მხოლოდ ფლურბიპროფენის გამოყენებისას. ანალოგიურად ფლუკონაზოლის რაცემიურ იბუპროფენთან (400 მგ) ერთდროულად გამოყენებისას შ-(+)-იბუპროფენის ფარმაკოლოგიურად აქტიური იზომერის Cmax და AUC იზრდებოდა 15%-ით და 82 %-ით შესაბამისად ასეთ მაჩვენებლებთან შედარებით მხოლოდ რაცემიული იბუპროფენის გამოყენების დროს.
თუმცა სპეციალური კვლევები არ ჩატარებულა. ფლუკონაზოლს პოტენციურად შეუძლია სხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების სისტემური ექსპოზიციის ზრდა, რომლებიც მეტაბოლიზირდებიან CYP2C9 (მაგალითად, ნაპროქსენი, ლორნოქსიკამი, მელოქსიკამი, დიკლოფენაკი). რეკომენდირებულია პერიოდულად არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატებთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების და ტოქსიკური გამოვლინებების მონიტორინგის განხორციელება. შეიძლება საჭირო გახდეს არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების დოზის კორექტირება.
ფენიტოინი: ფლუკონაზოლი თრგუნავს ფენიტოინის მეტაბოლიზმს ღვიძლში. 200 მგ ფლუკონაზოლის და 250 მგ ფენიტოინის ერთდროული მრავალჯერადი გამოყენება ინტრავენურად იწვევს ფენიტოინის AUC24 75%-ით და Cmin 128%-ით ზრდას. ამ სამკურნალო პრეპარატების ერთდროულად გამოყენებისას საჭიროა სისხლის პლაზმაში ფენიტოინის კონცენტრაციის მონიტორინგის ჩატარება, ფენიტოინის ტოქსიკური მოქმედების განვითარების თავიდან ასაცილებლად.
პრედნიზონი: იყო შეტყობინება შემთხვევვის შესახებ, როდესაც პაციენტს ღვიძლის ტრანსპლანტაციის შემდეგ პრედნიზონის გამოყენების ფონზე განუვითარდა თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის მწვავე უკმარისობა, რომელიც აღინიშნა ფლუკონაზოლით თერაპიის სამთვიანი კურსის შეწყვეტის შემდეგ. ფლუკონაზოლის გამოყენების შეწყვეტამ სავარაუდოდ, გამოიწვია CYP3A4 აქტივობის გაძლიერება, რამაც გამოიწვია პრედნიზონის მეტაბოლიზმის დაჩქარება. საჭიროა სათანადო დაკვირვება პაციენტებზე, რომლებიც ხანგრძლივი დროის განმავლობაში ერთდროულად იყენებენ ფლუკონაზოლს და პრედნიზონს, თორკმელზედა ჯირკვლის ქერქის უკმარისობის განვითარების პრევენციის მიზნით ფლუკონაზოლის მოხსნის შემდეგ.
რიფაბუტინი: ფლუკონაზოლი ზრდის რიფაბუტინის კონცენტრაციას სისხლის შრატში, რაც იწვევს რიფაბუტინის AUC ზრდას 80%-მდე. ფლუკონაზოლის და რიფაბუტინის ერთდროულად გამოყენებისას იყო შეტყობინებები უვეიტის განვითარების შემთხვევბის შესახებ. სამკურნალო საშუალებების ასეთი კომბინაციის გამოყენებისას საჭიროა რიფაბუტინის ტოქსიკური მოქმედების სიმპტომების გათვალისწინება.
საკვინავირი. ფლუკონაზოლი ზრდის საკვინავირის AUC და Cmax დაახლოებით 50% და 55%-ით შესაბამისად, ღვიძლში საკვინავირის მეტაბოლიზმის დათრგუნვის მეშვეობით CYP3A4 ფერმენტით და პ-გლიკოპროტეინის ინჰიბირების მეშვეობით. ურთიერთქმედებები ფლუკონაზოლსა და საკვინავირ/რიტონავირს შორის არ გამოკვლეულა, ამიტომ ისინი შეიძლება უფრო გამოხატული იყოს. შეიძლება საჭირო გახდეს საკვინავირის დოზის კორექცია.
სულფონილშარდოვანას წარმოებულები: ერთდროულად გამოყენებისას ფლუკონაზოლი ახდენს პერორალური სულფონილშარდოვანას წარმოებულების (ქლორპროპამიდის, გლიბენკლამიდის, გლიპიზიდის და ტოლბუტამიდის) ნახევრად გამოყოფის პერიოდის პროლონგირებას მათი გამოყენებისას ჯანმრთელი მოხალისეების მიერ. რეკომენდირებულია სისხლში შაქრის ხშირი კონტროლის ჩატარება და შესაბამისად სულფონილშარდოვანას წარმოებულების დოზის შემცირება ფლუკონაზოლთან ერთდროულად გამოყენებისას.
თეოფილინი: პრეპარატების ურთიერთქმედების კვლევებში 200 მგ ფლუკონაზოლის გამოყენებამ 14 დღის განმავლობაში გამოიწვია თეოფილინის საშუალო კლირენსის შემცირება სისხლის პლაზმაში 18%-ით. პაციენტებზე, რომლებიც იყენებენ თეოფილინს მაღალი დოზებით ან რომლებსაც გააჩნიათ თეოფილინის ტოქსიკური გამოვლინებების განვითარების მომატებული რისკი სხვა მიზეზებით, უნდა განხორციელდეს დაკვირვება თეოფილინის ტოქსიკური მოქმედების განვითარების ნიშნების გამოვლინების საგანზე. თერაპია უნდა შეიცვალოს ტოქსიკურობის ნიშნების გამოვლინების დროს.
გველის სუროს ალკალოიდები: თუმცა შესაბამისი კვლევები არ ჩატარებულა, ფლუკონაზოლმა, სავარაუდოდ CYP3A4 ინჰიბირების მეშვეობით, შეიძლება გამოიწვიოს სისხლის პლაზმაში გველის სუროს ალკალოიდების კონცენტრაციის ზრდა (მაგალითად, ვინკრისტინის და ვინბლასტინის), რაც იწვევს ნეიროტოქსიკური ეფექტების განვითარებას.
ვიტამინი A: იყო შეტყობინებები, რომ პაციენტს, რომელიც ეთდროულად იყენებდა ტრანს-რეტინულ მჟავას (A ვიტამინის მჟავური ფორმა) და ფლუკონაზოლს, აღენიშნა გვერდითი რეაქციები ცნს-ის მხრივ თავის ტვინის ფსევდოტუმორის ფორმით; ეს ეფექტი გაქრა ფლუკონაზოლის მოხსნის შემდეგ. შეიძლება ამ სამკურნალო საშუალებების ერთდროულად გამოყენება, მაგრამ უნდა გვახსოვდეს გვერდითი რეაქციების გაჩენის რისკის შესახებ ცნს-ის მხრივ.
ვორიკონაზოლი (CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4): პერორალურად ვორიკონაზოლის (400 მგ 12 საათში ერთხელ 1 დღის განმავლობაში, შემდეგ 200 მგ 12 საათში ერთხელ 2,5 დღის განმავლობაში) და პერორალურად ფლუკონაზოლის (400 მგ პირველ დღეს, შემდეგ 200 მგ 24 საათში ერთხელ 4 დღის განმავლობაში) ერთდროულად გამოყენებამ მამრობითი სქესის 8 ჯანმრთელი მოხალისის მიერ გამოიწვია ვორიკონაზოლის Cmax და AUCt