Mildronat - მილდრონატი 250 მგ 40 კაფსულა

სახელწოდება

მილდრონატი® 250მგ კაფსულები

მწარმოებელი

ს.ს. „გრინდეკსი“

აღწერა

თეთრი ფერის მყარი ჟელატინის კაფსულა, კაფსულის შემადგენლობა: თეთრი კრისტალური ფხვნილი სუსტი სუნით. ფხვნილი ჰიგროსკოპიულია.

 გამოყენების ჩვენებები

მელდონიუმი გამოიყენება კომპლექსურ თერაპიაში შემდეგ შემთხვევებში:

-           დაქვეითებული შრომისუნარიანობა, ფიზიკური და ფსიქოემოციური გადაძაბვა;

-           ცერებროვასკულარული დარღვევის, თავის ტრავმებისა და ენცეფალიტის შემდგომ გამოჯანმრთელების პერიოდი.

 მოქმედი ნივთიერება (INN)

მელდონიუმი (Meldonium)

 შემადგენლობა

კაფსულები.

1 კაფსულა შეიცავს 250 მგ მელდონიუმის დიჰიდრატს.

დამხმარე ნივთიერებები: კარტოფილის გამომშრალი სახამებელი, სილიციუმის დიოქსიდი, კალციუმის სტეარატი.

კაფსულა (კორპუსი და თავსახური): ტიტანის დიოქსიდი (E 171), ჟელატინი.

 მიღების წესი, კურსის ხანგრძლივობა და დოზირება

პერორალური გამოყენებისათვის. აღმგზნები ეფექტის შესაძლო განვითარების გათვალისწინებით, რეკომენდებულია დღის პირველ ნახევარში გამოყენება.

მოზრდილები

სადღეღამისო დოზა შეადგენს 500 მგ (2 კაფსულა). სადღეღამისო დოზის გამოყენება შესაძლებელია ერთი მიღებით ან 2 ნაწილად გაყოფით. მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა შეადგენს 500 მგ.

მკურნალობის კურსის ხანგრძლივობა შეადგენს 4-6 კვირას. მკურნალობის კურსის განმეორება შესაძლებელია წელიწადში 2-3-ჯერ.   

ხანდაზმულები

ხანდაზმულ პაციენტებში ღვიძლის და/ან თირკმელების ფუნქციის დარღვევით შესაძლებელია საჭირო გახდეს მელდონიუმის დოზის შემცირება.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტები

იმდენად, რამდენადაც პრეპარატი ორგანიზმიდან გამოიყოფა თირკმელების მეშვეობით, თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის დარღვევის მქონე პაციენტებს მელდონიუმი უნდა დაენიშნოთ მცირე დოზით.    

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტები

ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის დარღვევის მქონე პაციენტებს მელდონიუმი უნდა დაენიშნოთ მცირე დოზით.  

პადიატრიული პოპულაცია

არ არსებობს მონაცემები მელდონიუმის გამოყენების უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შესახებ ბავშვებსა და მოზარდებში (18 წლამდე ასაკი), ამიტომ ამ პრეპარატის გამოყენება ბავშვებსა და მოზარდებში უკუნაჩვენებია.

 ფარმაკოდინამიკა

ფარმაკოლოგიური მოქმედება

მელდონიუმი არის კარნიტინის წინამორბედი, გამა-ბუტირობეტაინის (გბბ) ანალოგი, რომელშიც ნახშირბადის ერთი ატომი ჩანაცვლებულია აზოტის ატომით. მისი მოქმედება ორგანიზმზე შესაძლებელია აიხსნას ორგვარად.

• გავლენა კარნიტინის ბიოსინთეზზე

მელდონიუმი, შექცევადად აინჰიბირებს რა გამა-ბუტირობეტაინჰიდროქსილაზას, ამცირებს კარნიტინის ბიოსინთეზს და აქედან გამომდინარე ხელს უშლის გრძელჯაჭვიანი ცხიმოვანი მჟავების ტრანსპორტს უჯრედის გარსში და ამგვარად ეწინააღმდეგება ძლიერი დეტერგენტის, ცხიმოვანი მჟავების, დაუჟანგავი აქტივირებული ფორმის დაგროვებას უჯრედებში. აქედან გამომდინარე, ხელს უშლის უჯრედული მემბრანების დაზიანება.

კარნიტინის კონცენტრაციის შემცირებისას იშემიის პირობებში ყოვნდება ცხიმოვანი მჟავების ბეტა-ოქსიდაცია და ოპტიმიზდება ჟანგბადის მოხმარება უჯრედებში, სტიმულირდება გლუკოზის ჟანგვა და აღდგება ატფ ტრანსპორტირება ბიოსინთეზის (მიტოქონდრია) ადგილიდან მოხმარების ადგილამდე (ციტოზოლი). არსებითად, უჯრედები მარაგდება საკვები ნივთიერებებითა და ჟანგბადით, აგრეთვე, ოპტიმიზდება ამ ნივთიერებათა გამოყენება.

თავის მხრივ, კარნიტინის წინამორბედის ბიოსინთეზის, ანუ გბბ გაზრდისას, აქტიურდება NO-სინთეტაზა, რის შედეგადაც უმჯობესდება სისხლის რეოლოგიური თვისებები და მცირდება სისხლძარღვების პერიფერიული წინააღმდეგობა.

მელდონიუმის კონცენტრაციის შემცირებისას, კარნიტინის ბიოსინთეზი კვლავ ძლიედება და უჯრედებში თანდათან იზრდება ცხიმოვანი მჟავების რაოდენობა.

ითვლება, რომ მელდონიუმის მოქმედების ეფექტურობას საფუძვლად უდევს მომატებული ტოლერანტობა უჯრედულ დატვირთვაზე (ცხიმოვანი მჟავების რაოდენობის ცვლილებისას).

• მედიატორის ფუნქცია ჰიპოთეტურ გბბ-ერგულ სისტემაში

წამოყენებულია ჰიპოტეზა იმის შესახებ, რომ ორგანიზმში არსებობს ნეირონული სიგნალების გადაცემის სისტემა – გბბ-ერგული სისტემა, რომელიც უზრუნველყოფს ნერვული იმპულსების გადაცემას უჯრედებს შორის. ამ სისტემის მედიატორია კარნიტინის უკანასკნელი წინამორბედი – გბბ ეთერი. გბბ-ესთერაზის მოქმედების შედეგად მედიატორი უჯრედს აძლევს ელექტრონს, ამგვარად გადასცემს რა ელექტრონულ იმპულსს, თვითონ  გადაიქცევა გბბ-ად. შემდგომში გბბ-ის ჰიდროლიზებული ფორმა აქტიურად ტრანსპორტირდება ღვიძლში, თირკმელებში და საკვერცხეებში, სადაც გადაიქცევა კარნიტინად. სომატური უჯრედები, გაღიზიანების პასუხად კვლავ ასინთეზებენ გბბ ახალ მოლეკულებს და უზრუნველყოფენ სიგნალის გავრცელებას.

კარნიტინის კონცენტრაციის შემცირებისას სტიმულირდება გბბ სინთეზი, რის შედეგადაც იზრდება გბბ ეთერის კონცენტრაცია.

მელდონიუმი, როგორც, ეს ზემოთ არის აღნიშნული, არის გბბ სტრუქტურული ანალოგი და შეუძლია ,,მედიატორის“ ფუნქციის შესრულება. ამის საპირისპიროდ, გბბ-ჰიდროქსილაზა ,,ვერ ცნობს” მელდონიუმს, რის გამო კარნიტინის კონცენტრაცია კი არ იზრდება, არამედ მცირდება. ამგვარად, მელდონიუმი თავისთავად ცვლის რა ,,მედიატორს”, ასევე, ხელს უწყობს გბბ კონცენტრაციის მომატებას, რაც იწვევს ორგანიზმის საპასუხო რეაქციის განვითარებას. შედეგად ზოგადი მეტაბოლური აქტივობა სხვა სისტემებშიც  იზრდება, მაგალითად, ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში (ცნს).

გავლენა ცნს-ზე

ცხოველებზე ექსპერიმენტის შედეგად დადგინდა მელდონიუმის ანტიჰიპოქსიური მოქმედება და  თავის ტვინში სისხლის მიმოქცევის ხელშემწყობი მოქმედება. მელდონიუმი ოპტიმიზაციას უწევს ტვინში სისხლის მიმოქცევის მოცულობის გადანაწილებას იშემიური კერების სასარგებლოდ, ზრდის ნეირონების გამძლეობას ჰიპოქსიის პირობებში.

მელდონიუმს ახასიათებს მასტიმულირებელი მოქმედება ცნს-ზე - მამოძრავებელი აქტიურობისა და ფიზიკური ამტანობის ზრდა, ქცევითი რეაქციების სტიმულაცია, აგრეთვე, ანტისტრესული მოქმედება – სიმპატოადრენალური სისტემის სტიმულაცია, კატექოლამინების დაგროვება თავის ტვინსა და თირკმელზედა ჯირვლებში, შინაგანი ორგანოების სტრესით გამოწვეული ცვლილებებისგან დაცვა.

ეფექტურობა თავის ტვინში სისხლის მიმოქცევის  დარღვევისა და ნევროლოგიური დაავადებების შემთხვევაში                       

შესწავლილ იქნა მელდონიუმის გავლენა ნევროლოგიური ხასიათის დარღვევების მქონე პაციენტების რეაბილიტაციის პროცესში (თავის ტვინის სისხლძარღვების დაავადებების გადატანის, თავის ტვინის ოპერაციების, ტრავმების, ტკიპისმიერი ენცეფალიტის გადატანის შემდგომ).

მელდონიუმის თერაპიული აქტიურობის შემოწმების შედეგები ადასტურებს მის დოზადამოკიდებულ პოზიტიურ მოქმედებას ფიზიკურ ამტანობასა და ფუნქციური დამოუკიდებლობის აღდგენაზე გამოჯანმრთელების პერიოდში.       

ცალკეული და ჯამური ინტელექტუალური ფუნქციების ცვლილებების ანალიზის დროს, წამლის გამოყენების შემდეგ დადგენილ იქნა პოზიტიური მოქმედება ინტელექტუალური ფუნქციების აღდგენის პროცესზე გამოჯანმრთელების პერიოდში.

დადგინდა, რომ მელდონიუმი აუმჯობესებს ცხოვრების რეკონვალესცენტურ ხარისხს (უმთავრესად ორგანიზმის ფიზიკური ფუნქციის განახლების ხარჯზე), ამასთან, იგი ხელს უწობს ფსიქიური დარღვევების აღმოფხვრას პაციენტებში.

მელდონიუმს ახასიათებს პოზიტიური გავლენა ნერვული სისტემის ფუნქციებზე შეამციროს დარღვევები გამოჯანმრთელების პერიოდში ნევროლოგიური დეფიციტის მქონე პაციენტებში.

უმჯობესდება პაციენტების ზოგადი ნევროლოგიური მდგომარეობა (თავის ტვინის ნერვების დაზიანებისა და პათოლოგიური რეფლექსების შემცირება, პარეზების რეგრესია, მოძრაობის კოორდინაციისა და ვეგეტატიური ფუნქციების გაუმჯობესება).

ფარმაკოკინეტიკა

ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილ იქნა ჯანმრთელ ინდივიდებში მელდონიუმის ინტრავენურად და პერორალურად გამოყენებისას.

შეწოვა

25, 50, 100, 200, 400, 800 ან 1500 მგ მელდონიუმის ერთჯერადი პერორალური გამოყენებისას მაქსიმალური კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში (ჩმახ) და ფართობი მრუდის ქვეშ კონცენტრაცია-დრო (AUჩ) იზრდება გამოყენებული დოზის პროპორციულად. სისხლის პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაციის მიღწევის დრო (ტმახ) შეადგენს 1-2 საათს. განმეორებითი გამოყენებისას პლაზმაში წონასწორული კონცენტრაცია აღწევს პირველი დოზის გამოყენებიდან 72-96 საათის განმავლობაში. შესაძლებელია მელდონიუმის დაგროვება სისხლის პლაზმაში. საკვები ანელებს მელდონიუმის შეწოვას, ისე რომ, არ ცვლის ჩმახ-ისა და AUჩ-ის მაჩვენებლებს.

განაწილება

მელდონიუმი სისხლის მიმოქცევიდან სწრაფად გადანაწილდება ქსოვილებში. პლაზმის ცილებთან დაკავშირება იზრდება დროის მიხედვით დოზის გამოყენების შემდეგ. მელდონიუმი და მისი მეტაბოლიტები ნაწილობრივ გადალახავენ პლაცენტარულ ბარიერს. ცხოველებზე გამოკვლევებისას დამტკიცებულია, რომ მელდონიუმი გამოიყოფა დედის რძეში.

ბიოტრანსფორმაცია    

საექსპერიმენტო ცხოველებზე მეტაბოლიზმის კვლევებში გაირკვა, რომ მელდონიუმი ძირითადად მეტაბოლიზდება ღვიძლში.

გამოყოფა

მელდონიუმისა და მისი მეტაბოლიტების გამოყოფისას მნიშვნელოვან როლს თამაშობს თირკმლისმიერი ექსკრეცია. მელდონიუმის ნახავარგამოყოფის პერიოდი (ტ1/2) შეადგენს დაახლოებით 4 საათს. განმეორებითი დოზის გამოყენებისას ნახევარგამოყოფის პერიოდი განსხვავდება.

პაციენტების განსაკუთრებული ჯგუფები

ხანდაზმულები

მელდონიუმის დოზა უნდა შემცირდეს ღვიძლისა და თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე ასაკოვან პაციენტებში, რომლებსაც მომატებული აქვთ შესაძლო ბიოშეღწევადობა.

თირკმელების ფუნქციის დარღვევა

თირკმლის შესუსტებული მოქმედების პაციენტებში, რომლებსაც მომატებული აქვთ შესაძლო ბიოშეღწევადობა, უნდა შეუმცირდეთ მელდონიუმის დოზა (იხ. ქვეპუნქტი 4.2). არაკლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ვირთხებში მელდონიუმის პერორალური გამოყენებისას 20, 100 და 500 მგ/კგ დოზებით მცირედ ტოქსიურია და არ მოქმედებს თირკმლის ფუნქციაზე. არსებობს ურთიერთქმედება მელდონიუმის თირკმლისმიერ რეაბსორბციასა და მის მეტაბოლიტებთან (მაგ. 3-ჰიდროქსიმელდონიუმი) და კარნიტინთან, რის შედეგადაც იზრდება კარნიტინის თირკმლისმიერი კლირენსი. არ არსებობს მელდონიუმის, გბბ და მელდონიუმ/გგბ-ს კომბინაციის პირდაპირი გავლენა რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერინულ სისტემაზე.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა  

პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით, რომლებთაც მომატებული აქვთ შესაძლო ბიოშეღწევადობა, უნდა შეუმცირდეთ მელდონიუმის დოზა (იხ. ქვეპუნქტი 4.2). ვირთხებზე ტოქსიურობის გამოკვლევებისას მელდონიუმის 100 მგ/კგ დოზებით გამოყენების დროს, დადგენილ იქნა ღვიძლის შეფერადება ყვითლად და ცხიმების დენატურაცია. ცხოველებზე  ჰისტოპათოლოგიური კვლევებისას მელდონიუმის დიდი დოზებით გამოყენების შემდეგ (400 მგ/კგ და 1600 მგ/კგ), აღინიშნებოდა ლიპიდების დაგროვება ღვიძლის უჯრედებში. 400-800 მგ დოზების გამოყენების შემდეგ ღვიძლის ფუნქციის მაჩვენებლების ცვლილება ადამიანებში არ აღინიშნებოდა. არ უნდა გამოირიცხოს ღვიძლის უჯრედებში ცხიმების შესაძლო ინფილტრაცია.

პედიატრიული პოპულაცია

არ არსებობს მონაცემები მელდონიუმის გამოყენების უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შესახებ ბავშვებსა და მოზარდებში (18 წლამდე ასაკში), ამიტომ ამ პრეპარატის გამოყენება ბავშვებსა და მოზარდებში უკუნაჩვენებია.

 უკუჩვენებები

მომატებული მგრძნობელობა მელდონიუმის ან პრეპარატში შემავალი ნებისმიერი სხვა ინგრედიენტის მიმართ;

-     ღვიძლის და/ან თირკმლის მძიმე უკმარისობა (არ არსებობს საკმარისი მონაცემები გამოყენების უსაფრთხობის შესახებ);

-     ორსულობისა და ლაქტაციის პერიოდი;

-     ბავშვები და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებისათვის (მიღების უსაფრთხოება შემოწმებული არ არის). 

 დოზის გადაჭარბება

მელდონიუმის დოზის გადაჭარბების შემთხვევები ცნობილი არ არის. პრეპარატი მცირედ ტოქსიურია და არ იწვევს პატიენტის ჯანმრთელობისათვის საშიშ გვერდით ეფექტებს.

ჰიპოტენზიის დროს შესაძლებელია აღინიშნოს თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა, ტაქიკარდია, ზოგადი სისუსტე. მკურნალობა სიმპტომურია.

დოზის მძიმე გადაჭარბების შემთხვევაში აუცილებელია ღვიძლისა და თირკმელების ფუნქციის კონტროლი.

 პრეპარატის მიღება ორსულობისა და ძუძუთი კვების პერიოდში

ორსულობის დროს პრეპარატის მიღების უსაფრთხოება დამტკიცებული არ არის. ნაყოფზე არასასურველი ზემოქმედების თავიდან ასაცილებლად, ორსულობის პერიოდში პრეპარატი არ ინიშნება.

არ არის გარკვეული, გამოიყოფა თუ არა პრეპარატი დედის რძეში. მელდონიუმით დედის მკურნალობის აუცილებლობის შემთხვევაში, ბავშვის ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს

 გვერდითი მოვლენები

შემდგომში ცხრილში ნაჩვენებია გვერდითი მოვლენები, რომლებიც აღინიშნებოდა ადრე ჩატარებულ არაკონტროლირებად კლინიკურ გამოკვლევებსა და პრეპარატის რეგისტრაციის შემდგომ პერიოდში.

გვერდითი მოვლენები განლაგებულია ორგანოების სისტემის კლასიფიკაციის მონაცემთა ბაზისა და MედDღA-ს შემთხვევების სიხშირის შესაბამისად: ხშირი (≥1/100 <1/10-მდე), იშვიათი (≥1/10 000 <1/1000-მდე).

გვერდითი მოვლენები, რომლებიც აღინიშნა კლინიკურ გამოკვლევებსა და პრეპარატის რეგისტრაციის შემდგომ პერიოდში.

• იმუნური სისტემის დარღვევა

ხშირი, იშვიათი

ალერგიული რეაქციები*

მომატებული მგრძნობელობა, ალერგიული დერმატიტი, ჭინჭრის ციება, ანგიონევროზული შეშუპება, ანაფილაქსიური რეაქცია

• ფსიქიკური დარღვევები

იშვიათი 

აღგზნებადობა, შიშის შეგრძნება, აკვიატებული აზრები, ძილის დარღვევა

• ნერვული სისტემის დარღვევა

ხშირი, იშვიათი

თავის ტკივილები*

,,ჭიანჭველების ცოცვის” შეგრძნება, ტრემორი, ჰიპესთეზია, ყურებში ხმაური, ვერტიგო, თავბრუსხვევა, სიარულის დარღვევა, გულის წასვლის წინა მდგომარეობა, გონების დაკარგვა

• გულის ფუნქციის დარღვევა

იშვიათი 

გულის რიტმის ცვლილება, პალპიტაცია, ტაქიკარდია/სინუსური ტაქიკარდია, წინაგულის ფიბრილაცია, არითმია, დისკომფორტი გულის არეში/ტკივილი მკერდში

• სისხლძარღვთა სისტემის ფუნქციის დარღვევა

იშვიათი 

არტერიული წნევის მომატება ან დაქვეითება, ჰიპერტენზიული კრიზი ჰიპერემია, სიფერმკრთალე

• სასუნთქი სისტემის ფუნქციის დარღვევა, გულმკერდის და შუასაყრის დაავადებები

იშვიათი 

ლარინგიტი, ხველა, დისპნოე, აპნოე

• კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ფუნქციის დარღვევა

ხშირი, იშვიათი

დისპეფსია*

დისგევზია (მეტალის გემო პირში), მადის დაქვეითება, გულისრევის შეგრძნება, გულისრევა, ღებინება, მეტეორიზმი, დიარეა, ტკივილი მუცლის არეში

• კანისა და კანქვეშა ქსოვილების დაზიანება           

იშვიათი  გამონაყარი, ზოგადი/მაკულოზურ/პაპულოზური გამონაყარი, ქავილი

• ჩონჩხ-კუნთოვანი და თანმდევი სისტემის დაზიანება

იშვიათი 

ტკივილი ზურგის არეში, კუნთების სისუსტე, კუნთების სპაზმები

• თირკმელებისა და შარდგამომყოფი სისტემის დარღვევა

იშვიათი  პოლაკიურია

ზოგადი

• დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას

იშვიათი 

ზოგადი სისუსტე, კანკალი, ასთენია,  შეშუპება, სახის შეშუპება, ფეხების შეშუპება, სიცხის შეგრძნება, სიცივის შეგრძნება, ცივი ოფლი

• გამოკვლევები

იშვიათი 

გადახრები ელექტროკარდიოგრამაში (ეკგ), გულის მოქმედების აჩქარება, ეოზინოფილია

* გვერდითი მოვლენები, რომლებიც აღინიშნებოდა ადრე ჩატარებულ არაკონტროლირებად კლინიკურ გამოკვლევებში.

მელდონიუმის გამოყენებასთან დაკავშირებით მიღებული იქნა შეტყობინებები მუცლის ზედა ნაწილის ტკივილსა და შაკიკზე

 განსაკუთრებული მითითებები

ღვიძლისა და თირკმელების ქრონიკული დაავადებების მქონე პაციენტებში პრეპარატის ხანგრძლივი გამოყენებისას დაცული უნდა იქნას სიფრთხილე. 

არ არსებობს მონაცემები მელდონიუმის გამოყენების შესახებ ბავშვებში.

გამოშვების ფორმა

კაფსულები.

1 კაფსულა შეიცავს 250 მგ მელდონიუმის დიჰიდრატს.

დამხმარე ნივთიერებები: კარტოფილის გამომშრალი სახამებელი, სილიციუმის დიოქსიდი, კალციუმის სტეარატი.

კაფსულა (კორპუსი და თავსახური): ტიტანის დიოქსიდი (E 171), ჟელატინი.

 შენახვის პირობები

ინახება 25°C ტემპერატურამდე.

ინახება ორიგინალ შეფუთვაში ნესტისაგან დასაცავად.

ინახება ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.

ვარგისიანობის ვადა

4 წელი

არ უნდა იქნას გამოყენებული შეფუთვაზე მითითებული ვადის გასვლის შემდეგ.

 გაცემის წესი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი – III (გამოიყენება ექიმის დანიშნულების გარეშე)

 წამლის ფორმა

კაფსულები.

1 კაფსულა შეიცავს 250 მგ მელდონიუმის დიჰიდრატს.