Uperio - უპერიო 97მგ/103მგ 28 ტაბლეტი

პრეპარატის დასახელება

უპერიო, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები 97 მგ/103 მგ

თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

2.1. ზოგადი აღწერილობა

სამკურნალო საშუალება, რომელიც ზეგავლენას ახდენს რენინ-ანგიოტენზინის სისტემაზე. ანგიოტენზინ II-ის ანტაგონისტები. სხვა კომბინაციები.

2.2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აპკიანი გარსით დაფარული 1 ტაბლეტი 97 მგ/103 მგ შეიცავს:

97,2 მგ საკუბიტრილი და 102,8 მგ ვალსარტანი (ჰიდრატირებული კომპლექსის საკუბიტრილის და ვალსარტანის ნატრიუმის მარილის სახით 226,206 მგ).

წამლის ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები.

ტაბლეტები 97 მგ/103 მგ:

ღია ვარდისფერი, ოვალური, ორმხრივ ამობურცული, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები, დაქანებული კიდეებით, ნაჭდევის გარეშე, ტაბლეტის ერთ მხარეზე დატანილია "NVR", მეორე მხარეზე "L11".

კლინიკური მონაცემები

4.1. გამოყენების ჩვენებები

კლინიკურად გამოხატული გულის ქრონიკული უკმარისობა (II-IV კლასი NYHA კლასიფიკაციის მიხედვით) მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის შემცირება (იხ. ნაწილი 5.1 "ფარმაკოდინამიკური თვისებები").

4.2. დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი

უპერიოს რეკომენდებული საწყისი დოზა არის ერთი 49 მგ/51 მგ ტაბლეტი დღეში ორჯერ, გარდა ქვემოთ აღწერილი გამონაკლისი შემთხვევებისა. დოზა უნდა გაორმაგდეს მიღებიდან 2-4 კვირაში, რომ მიღწეულ იქნას სამიზნე დოზა 97 მგ/103 მგ ორჯერ დღეში, იმ პირობით თუ პაციენტი კარგად აიტანს.

თუ პაციენტებს განუვითარდათ აუტანლობა (სისტოლური არტერიული წნევა (SBP) ≤ 95 მმ ვწყ.სვ., სიმპტომური ჰიპოტენზია, ჰიპერკალიემია, თირკმლის ფუნქციის დარღვევა), რეკომენდებულია კომბინირებული თერაპიის კორექტირება ან დოზის დროებით შემცირება ან უპერიოს შეწყვეტა.

კვლევის PARADIGM-HF ფარგლებში უპერიო გამოიყენებოდა სხვა სამკურნალო საშუალებებთან კომბინაციაში გულის უკმარისობის სამკურნალოდ, აგფ ინჰიბიტორის ან ანგიოტენზინ II რეცეპტორის სხვა ბლოკატორების (ARBs) ნაცვლად. ინფორმაცია შეზღუდულია იმ პაციენტების მკურნალობის შესახებ, რომლებიც არ ღებულობენ აგფ ინჰიბიტორს ან ARB-ს ან ღებულობენ მათ დაბალ დოზებს. შესაბამისად, ამ კატეგორიის პაციენტებისთვის უპერიოს რეკომენდებული საწყისი დოზა შეადგენს 24 მგ/26 მგ-ს დღეში ორჯერ დოზის ნელ-ნელა ზრდით (დღიური დოზის გაორმაგება 3-4 კვირაში ერთხელ).

მკურნალობის დაწყება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში თუ შრატში კალიუმის დონე შეადგენს > 5.4 მმოლ/ლ-ს ან SBP <100 მმ ვწყ.სვ-ს.

თუ პაციენტის SBP არის ≥ 100 - 110 მმ ვწყ. სვ., რეკომენდებული საწყისი დოზა შეადგენს 24 მგ/26 მგ-ს დღეში ორჯერ.

უპერიო არ გამოიყენება აგფ ინჰიბიტორთან ან ARB-თან ერთად. აგფ ინჰიბიტორთან ერთდროული გამოყენებისას ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების პოტენციური რისკის გათვალისწინებით, პრეპარატი არ მიიღება თუ აგფ ინჰიბიტორის შეწყვეტიდან არ არის გასული სულ მცირე 36 საათი.

უპერიოში შემავალ ვალსარტანს აქვს უფრო მაღალი ბიოშეღწევადობა, ვიდრე ტაბლეტის ფორმის სხვა პრეპარატების შემცველობაში შემავალ ვალსარტანს.

პაციენტების განსაკუთრებული პოპულაციები

ხანდაზმული პაციენტები

ხანდაზმულ პაციენტებში დოზა განისაზღვრება თირკმლის ფუნქციის მიხედვით.

პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დარღვევით

პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი ხარისხის დარღვევები (გორგლოვანი ფილტრაციის სავარაუდო სიჩქარე (eGFR) 60 - 90 მლ/წთ/1.73 მ²), დოზის კორექცია არ არის საჭირო. საწყისი დოზა 24 მგ/26 მგ დღეში ორჯერ რეკომენდებულია პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმლის ფუნქციის ზომიერად გამოხატული დარღვევები (eGFR 30-60 მლ/წთ/1.73 მ²). თირკმლის ფუნქციის მწვავე დარღვევების (eGFR <30 მლ/წთ/1.73 მ²) მქონე პაციენტებში პრეპარატის გამოყენების შეზღუდული კლინიკური გამოცდილების გამო (იხ. ნაწილი 5.1 „ფარმაკოდინამიკური თვისებები“) რეკომენდებულია უპერიოს სიფრთხილით დანიშვნა და საწყისი დოზის (24 მგ/26 მგ დღეში ორჯერ) გამოყენება. უპერიო უკუნაჩვენებია თირკმლის მწვავე უკმარისობის (eGFR <10 მლ/წთ/1.73 მ²) მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.3 "უკუჩვენებები").

პაციენტები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით

ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი ხარისხის დარღვევების (Child-Pugh კლასი A) მქონე პაციენტებში უპერიოს დოზის კორექცია არ არის საჭირო. არსებობს პრეპარატის გამოყენების მცირე კლინიკური გამოცდილება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი ხარისხის დარღვევები (Child-Pugh კლასი B) ან AST/ALT მაჩვენებლები ორჯერ აღემატება ნორმის ზედა ზღვარს. უპერიო სიფრთხილით გამოიყენება ამ კატეგორიის პაციენტებში; რეკომენდებული საწყისი დოზა შეადგენს 24 მგ/26 მგ-ს დღეში ორჯერ (იხ. ნაწილი 4.4 "განსაკუთრებული მითითებები და სიფრთხილის ზომები“ და ნაწილი 5.2 "ფარმაკოკინეტიკური თვისებები"). უპერიო უკუნაჩვენებია ღვიძლის მწვავე უკმარისობის, ღვიძლის ბილიარული ციროზის ან ქოლესტაზის დროს (Child-Pugh კლასი C) (იხ. ნაწილი 4.3 "უკუჩვენებები").

პრეპარატის გამოყენება ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში

უპერიოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში არ არის დადგენილი. მონაცემები არ არსებობს.

მიღების წესი

მიიღება პერორალურად.

პრეპარატ უპერიოს მიღების დრო არ არის დამოკიდებული კვების დროზე (იხ. ნაწილი 5.2 "ფარმაკოკინეტიკური თვისებები"). ტაბლეტები უნდა გადაყლაპოთ და მიაყოლოთ ჭიქა წყალი. დოზის გამოტოვების შემთხვევაში შემდეგი დოზა მიიღება ჩვეულ დროს.

4.3. უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობააქტიურინივთიერებისანნებისმიერიდამხმარენივთიერებისმიმართ.

აგფინჰიბიტორებთანერთად მიღება.უპერიოარმიიღებათუაგფინჰიბიტორისშეწყვეტიდან არ გასულა 36 საათი.

ანამნეზში ანგიონევროზულიშეშუპება აგფინჰიბიტორებისან ARB-ისგამოყენებისას.

მემკვიდრულიანიდიოპათიურიანგიონევროზულიშეშუპება.

ალისკირენისშემცველპრეპარატებთან ერთად მიღებაშაქრიანიდიაბეტისმქონეპაციენტებშიანთირკმლისფუნქციისდარღვევების მქონეპაციენტებში (eGFR <60 მლ/წთ/1.73 მ²).

თირკმლისმწვავეუკმარისობა (eGFR <10 მლ/წთ/1.73 მ²), რადგან ამ კატეგორიის პაციენტებში პრეპარატის გამოყენების გამოცდილება არ არსებობს.

ღვიძლისფუნქციის მწვავე დარღვევები, ბილიარულიციროზიდაქოლესტაზი.

ორსულობა.

4.4. განსაკუთრებული მითითებებლი და სიფრთხილის ზომები

უპერიოს კომბინაცია აგფინჰიბიტორებთანუკუნაჩვენებიაანგიონევროზულიშეშუპების განვითარების რისკის ზრდისგამო (იხ. ნაწილი3 „უკუჩვენებები“). უპერიო არ მიიღება აგფინჰიბიტორისბოლოდოზისმიღებიდან 36 საათისგასვლამდე. უპერიოს შეწყვეტისშემდეგაგფინჰიბიტორებიარ მიიღება უპერიოსბოლოდოზისმიღებიდან 36 საათზეადრე (იხ. ნაწილი 4.2 "დოზირებისრეჟიმიდამიღებისწესი", ნაწილი 4.3 "უკუჩვენებები", ნაწილი 4.5 "ურთიერთქმედებასხვაპრეპარატებთანდასხვასახისურთიერთქმედებები").

არარისრეკომენდებული უპერიოს კომბინაციარენინისპირდაპირინჰიბიტორებთან, განსაკუთრებითალისკირენთან (იხ. ნაწილი5 „ურთიერთქმედებასხვაპრეპარატებთანდა სხვას სახის ურთიერთქმედების“). უპერიოს კომბინაციაალისკირენისშემცველსამკურნალოსაშუალებებთანუკუნაჩვენებიაშაქრიანიდიაბეტისანთირკმლისფუნქციისდარღვევების (eGFR <60 მლ/წთ/1.73 მ²) მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.3 "უკუჩვენებები", ნაწილი 4.5 "ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან და სხვა სახის ურთიერთქმედებები").

უპერიოშეიცავსვალსარტანსდა შესაბამისად არგამოიყენება ARB-ისშემცველსხვაპრეპარატებთანერთად (იხ. ნაწილი2 „დოზირებისრეჟიმიდამიღებისწესი“, ნაწილი 4.5 „ურთიერთქმედებასხვაპრეპარატებთანდა სხვა სახის ურთიერთქმედებები“).

ჰიპოტენზია

მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს თუ SBP არ არის ≥100 მმ ვწყ.სვ. SBP <100 მმ ვწყ.სვ-ის მქონე პაციენტები არ არიან შესწავლილნი. სიმპტომური ჰიპოტენზიის შემთხვევები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც კლინიკურ კვლევებში ღებულობდნენ უპერიოს (იხ. ნაწილი 4.8 „გვერდითი რეაქციები“), განსაკუთრებით ≥ 65 წლის პაციენტებში,  თირკმლის დაავადების მქონე პაციენტებში და დაბალი სისტოლური არტერიული წნევის (<112 მმ ვწყ.სვ.) მქონე პაციენტებში. მკურნალობის საწყის ეტაპზე ან უპერიოს დოზის ტიტრების დროს რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს არტერიული წნევა. ჰიპოტენზიის განვითარების შემთხვევაში რეკომენდებულია დოზის დროებით შემცირება ან უპერიოს შეწყვეტა (იხ. ნაწილი 4.2 „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი“). გასათვალისწინებელია დიურეტიკების, თანმხლები ანტიჰიპერტენზიული საშუალებების დოზების კორექციის საჭიროება, ასეევ ჰიპოტენზიის სხვა მიზეზები (მაგ.: ჰიპოვოლემია). არტერიული წნევის გამოხატული დაქვეითების ალბათობა ჩვეულებრივ უფრო მაღალია ჰიპოვოლემიის მქონე პაციენტებში, რაც შეიძლება გამოწვეული იყოს დიურეზული საშუალებების ერთდროული გამოყენებით, მარილის დაბალი შემცველობის დიეტით, დიარეით ან ღებინებით. სისხლში ნატრიუმის დონის და/ან მოცირკულირე სისხლის მოცულობის (BCC) დაქვეითება უნდა აღმოიფხვრას უპერიოთი მკურნალობის დაწყებამდე, თუ ეს არ გამოიწვევს ჭარბი BCC-ის რისკს.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

გულის უკმარისობის მქონე პაციენტების შეფასება ყოველთვის უნდა მოიცავდეს თირკმლის ფუნქციის შეფასებას. თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი და ზომიერი ხარისხის დარღვევების მქონე პაციენტებში არსებობს ჰიპოტენზიის განვითარების მნიშვნელოვანი რისკი (იხ. ნაწილი 4.2 "დოზირება და მიღების წესი"). თირკმლის ფუნქციის მწვავე დარღვევების (eGFR <30 მლ/წთ/1.73 მ²) მქონე პაციენტებში პრეპარატის გამოყენების კლინიკური გამოცდილება უკიდურესად შეზღუდულია, ამ პაციენტებში ჰიპოტენზიის განვითარების რისკი შეიძლება მაღალი იყოს (იხ. ნაწილი 4.2 „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი"). უპერიო უკუნაჩვენებია თირკმლის მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (eGFR <10 მლ/წთ/1.73 მ²) (იხ. ნაწილი 4.3 "უკუჩვენებები").

თირკმლის ფუნქციის გაუარესება

უპერიოს მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის ფუნქციის გაუარესება, ისევე როგორც ნებისმიერი სხვა პრეპარატის შემთხვევაში, რომელიც მოქმედებს რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემაზე (RAAS). რისკი შეიძლება კიდევ გაიზარდოს დეჰიდრატაციის შემთხვევაში ან ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული პრეპარატების (ასაპ) თანმხლები გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 4.5 „ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან და სხვა სახის ურთიერთქმედებები“). თირკმლის ფუნქციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუარესების შემთხვევაში გასათვალისწინებელია პრეპარატ უპერიოს დოზის შემცირება.

ჰიპერკალიემია

მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს თუ შრატში კალიუმის დონე შეადგენს > 5,4 მმოლ/ლ-ს. უპერიოთი მკურნალობამ შეიძლება გაზარდოს ჰიპერკალიემიის განვითარების რისკი, თუმცა შესაძლოა განვითარდეს ჰიპოკალიემიაც (იხ. ნაწილი 4.8 "გვერდითი რეაქციები"). რეკომენდებულია შრატში კალიუმის დონის რეგულარულად გაკონტროლება, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ისეთი რისკ-ფაქტორები, როგორიც არის თირკმლის ფუნქციის დარღვევა, შაქრიანი დიაბეტი ან ჰიპოალდოსტერონიზმი ან კალიუმით მდიდარი დიეტა, ასევე მინერალოკორტიკოიდების ანტაგონისტების მიღება (იხ. ნაწილი 4.2 "დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი"). კლინიკურად მნიშვნელოვანი ჰიპერკალიემიის განვითარების შემთხვევაში რეკომენდებულია თანმხლები პრეპარატების დოზების კორექცია ან დოზის დროებით შემცირება ან მკურნალობის შეწყვეტა. რეკომენდებულია მკურნალობის შეწყვეტის განხილვა თუ შრატში კალიუმის დონე შეადგენს > 5,4 მმოლ/ლ-ს.

ანგიონევროზული შეშუპება

პრეპარატ უპერიოს მიღებისას დაფიქსირდა ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების შემთხვევები. თუ განვითარდა ანგიონევროზული შეშუპება, დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს პრეპარატ უპერიოს მიღება და უნდა დაინიშნოს შესაბამისი მკურნალობა, პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს დაკვირვების ქვეშ ყველა გამოვლენილი სიმპტომის სრულად მოხსნამდე. პრეპარატი აღარ მიიღება განმეორებით. დადასტურებული ანგიონევროზული შეშუპების შემთხვევაში, როდესაც შეშუპება ვრცელდებოდა მხოლოდ სახეზე და ტუჩებზე, მდგომარეობა ჩვეულებრივ ალაგდა ჩარევის გარეშე, თუმცა ანტიჰისტამინების გამოყენებამ ხელი შეუწყო სიმპტომების შემსუბუქებას.

ანგიონევროზული შეშუპება, რომელსაც თან ახლავს ხორხის შეშუპება, შეიძლება ფატალური აღმოჩნდეს. იმ შემთხვევებში, როდესაც შეშუპება ვრცელდება ენაზე, ხმის იოგებზე ან ხორხზე, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სასუნთქი გზების ობსტრუქცია, დაუყოვნებლივ უნდა დაიწყოს შესაბამისი მკურნალობა, როგორიც არის 1მგ/1მლ (0.3-0.5 მლ) ადრენალინის ხსნარის შეყვანა და/ან სასუნთქი გზების გამტარობის უზრუნველყოფა.

ანამნეზში ანგიონევროზული შეშუპების მქონე პაციენტები არ არიან შესწავლილნი. ვინაიდან ასეთ პაციენტებში ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების რისკი შეიძლება მაღალი იყოს, შესაბამისად რეკომენდებულია უპერიო განსაკუთრებული სიფრთხილით დაინიშნოს. უპერიო უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც ანამნეზში უფიქსირდებათ ანგიონევროზული შეშუპება აგფ ინჰიბიტორის ან ARB-ის მიღებისას ან აქვთ მემკვიდრული ან იდიოპათიური ანგიონევროზული შეშუპება (იხ. ნაწილი 4.3 "უკუჩვენებები").

შავკანიან პაციენტებში ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების რისკი უფრო დიდია (იხ. ნაწილი 4.8 „გვერდითი რეაქციები“).

თირკმლის არტერიის სტენოზის მქონე პაციენტები

უპერიომ შეიძლება გამოიწვიოს სისხლის შრატში შარდოვანას და კრეატინინის კონცენტრაციის მომატება პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ თირკმლის არტერიის ცალმხრივი ან ორმხრივი სტენოზი. თირკმლის არტერიის სტენოზის მქონე პაციენტებში პრეპარატი სიფრთხილით მიიღება, რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს თირკმლის ფუნქცია.

პაციენტები, რომლებიც მიეკუთვნებიან NYHA-ის მიხედვით IV ფუნქციურ კლასს

უპერიო სიფრთხილით მიიღება პაციენტებში, რომლებიც მიეკუთვნებიან NYHA-ის მიხედვით IV ფუნქციურ კლასს, რადგან პაციენტების ამ კატეგორიაში მონაცემები კლინიკური გამოყენების შესახებ შეზღუდულია.

B ტიპის ნატრიურეზული პეპტიდი (BNP)

BNP არ არის შესაბამისი ბიომარკერი გულის უკმარისობისთვის პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ უპერიოს, რადგან იგი არის ნეპრილიზინის სუბსტრატი (იხ. ნაწილი 5.1 "ფარმაკოდინამიკური თვისებები").

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტები

შეზღუდულია პრეპარატის კლინიკური გამოყენების გამოცდილება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი დარღვევები (Child-Pugh კლასი B) ან AST/ALT მაჩვენებლები ორჯერ აღემატება ნორმის ზედა ზღვარს. ამ კატეგორიის პაციენტები უფრო მგრძნობიარენი არიან პრეპარატის ზემოქმედების მიმართ და უსაფრთხოების დონე არ არის დადგენილი მათთვის. შედეგად, ამ პაციენტებში პრეპარატი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს (იხ. ნაწილი 4.2 "დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი", ნაწილი 5.2 "ფარმაკოკინეტიკური თვისებები"). უპერიო უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ღვიძლის ფუნქციის მწვავე დარღვევები (Child-Pugh კლასი C), ღვიძლის ბილიარული ციროზი ან ქოლესტაზი (იხ. ნაწილი 4.3 "უკუჩვენებები").

4.5. ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან და სხვა სახის ურთიერთქმედებები

ურთიერთქმედება, რომელიც იწვევს უკუჩვენებებს

აგფ ინჰიბიტორები

უპერიოს მიღება აგფ ინჰიბიტორებთან ერთად უკუნაჩვენებია, რადგან ნეპრილიზინის (NEP) და აგფ-ის ერთდროული დათრგუნვა ზრდის ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების რისკს. უპერიოს მიღება უნდა დაიწყოს აგფ ინჰიბიტორის ბოლო დოზის მიღებიდან არანაკლებ 36 საათში. აგფ ინჰიბიტორებით მკურნალობა უნდა დაიწყოს უპერიოს ბოლო დოზის მიღებიდან არანაკლებ 36 საათში.

ალისკირენი

უპერიოს მიღება ალისკირენის შემცველ პრეპარატებთან ერთად უკუნაჩვენებია შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში და თირკმლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში (eGFR <60 მლ/წთ/1.73 მ²). უპერიოს და რენინის პირდაპირი ინჰიბიტორების კომბინაცია, როგორიც არის ალისკირენი, არ არის რეკომენდებული. უპერიოს და ალისკირენის კომბინაციას პოტენციურად უკავშირდება გვერდითი რეაქციების სიხშირის ზრდას, როგორიც არის ჰიპოტენზია, ჰიპერკალიემია და თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება (თირკმლის მწვავე უკმარისობის ჩათვლით).

ურთიერთქმედება, რომელიც იწვევს არასასურველ კომბინირებულ გამოყენებას

უპერიო შეიცავს ვალსარტანს და შედეგად არ გამოიყენება ARB-ის შემცველ სხვა პრეპარატებთან ერთად.

ურთიერთქმედებები, რომელთა შემთხვევაში საჭიროა სიფრთხილის ზომების დაცვა

OATP1B1 და  OATP1B3 სუბსტრატები (HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები), მაგ.: სტატინები

In vitro მონაცემების მიხედვით საკუბიტრილი თრგუნავს OATP1B1 და OATP1B3 ტრანსპორტერებს. შედეგად უპერიომ შეილება გაზარდოს OATP1B1 და OATP1B3 სუბსტრატების, კერძოდ სტატინების სისტემური ზემოქმედება. უპერიოს თანმხლებმა მიღებამ გაზარდა ატორვასტატინის და მისი მეტაბოლიტების C_max 2-ჯერ და AUC 1.3-ჯერ. ამგვარად, სიფრთხილეა საჭირო უპერიოს და სტატინების ერთობლივად გამოყენებისას.

ფოსფოდიესტერაზა 5-ის ინჰიბიტორები, სილდენაფილის ჩათვლით

არტერიული წნევის გამოხატული მატებისას პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ პრეპარატ უპერიოს (წონასწორული კონცენტრაციის მიღწევამდე), სილდენაფილის ერთჯერადად გამოყენებამ გააძლიერა ანტიჰიპერტენზიული მოქმედება პრეპარატ უპერიოს მონოთერაპიასთან შედარებით. ამ მიზეზით სილდენაფილის ან ფოსფოდიესტერაზა 5-ის სხვა ინჰიბიტორის გამოყენებისას სიფრთხილეა საჭირო პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ უპერიოს.

კალიუმი

კალიუმის დამზოგველი დიურეტიკების (ტრიამტერენი, ამილორიდი), მინერალოკორტიკოიდების ანტაგონისტების (მაგ.: სპირონოლაქტონი, ეპლერენონი), კალიუმის დანამატების ან კალიუმის შემცველი საკვები მარილის შემცვლელების ან სხვა პრეპარატების (მაგ.: ჰეპარინი) თანმხლებმა მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს შრატში კალიუმის და კრეატინინის დონის მატება. პაციენტებში, რომლებიც პრეპარატ უპერიოს ღებულობენ აღნიშნულ პრეპარატებთან ერთად, რეკომენდებულია შრატში კალიუმის შემცველობის რეგულარულად გაკონტროლება.

ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული პრეპარატები (ასაპ), მათ შორის ციკლოოქსიგენაზა-2-ის (ცოგ-2) სელექციური ინჰიბიტორები

ხანდაზმულ პაციენტებში, ჰიპოვოლემიის მქონე პაციენტებში (მათ შორის პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ დიურეტიკებს) ან თირკმლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში უპერიოს და ასაპ-ის ერთობლივად მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის ფუნქციის გაუარესების რისკის ზრდა.

პაციენტებში, რომლებიც უპერიოს ღებულობენ ასაპ-თან ერთად, მკურნალობის მსგავსი რეჟიმის დანიშვნისას და ცვლილების დროს რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციის გაკონტროლება.

ლითიუმის პრეპარატები

ლითიუმის და აგფ ინჰიბიტორების ან ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ანტაგონისტების ერთობლივად მიღებისას აღინიშნა შრატში ლითიუმის კონცენტრაციის და ტოქსიურობის შექცევადი მატება. უპერიოს და ლითიუმის პრეპარატებს შორის ურთიერთქმედების შესაძლებლობა არ არის შესწავლილი. შესაბამისად, ამ პრეპარატების კომბინაცია არ არის რეკომენდებული. საჭიროების შემთხვევაში აღნიშნული კომბინაციის გამოყენების დროს ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს შრატში ლითიუმის დონე. დიურეტიკების გამოყენებისას შეიძლება გაიზარდოს ლითიუმის ტოქსიური მოქმედების რისკი.

ფუროსემიდი

უპერიოს და ფუროსემიდის ერთობლივად გამოყენება არ ახდენს გავლენას უპერიოს ფარმაკოკინეტიკაზე, მაგრამ მცირდება ფუროსემიდის C_max და AUC 50%-ით და 28%-ით. მიუხედავად იმისა, რომ შარდის მოცულობა მნიშვნელოვნად არ იცვლება, შარდში ნატრიუმის გამოყოფა შემცირდა კომბინირებული გამოყენების შემდეგ 4 - 24 საათის განმავლობაში. ფუროსემიდის საშუალო დღიური დოზა არ შეცვლილა საწყის დოზასთან შედარებით კვლევის PARADIGM-HF დასრულებამდე პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ უპერიოს.

ნიტრატები, მაგ.: ნიტროგლიცერინი

არტერიული წნევის დასაწევად უპერიოს და ინტრავენური ნიტროგლიცერინის მიღებისას არ დაფიქსირებულა პრეპარატებს შორის ურთიერთქმედება. ნიტროგლიცერინის მონოთერაპიასთან შედარებით ნიტროგლიცერინისა და უპერიოს ერთდროულ გამოყენებას თან ახლდა გულისცემის სიხშირის სხვაობა 5 დარტყმით წუთში. მსგავსი ეფექტი გულისცემის მხრივ შეიძლება აღინიშნოს, როდესაც უპერიო მიიღება სუბლინგვალურ, პერორალურ ან ტრანსდერმულ ნიტრატებთან ერთად. ზოგადად დოზების კორექცია არ არის საჭირო.

ტრანსპორტირები  OATP და  MRP2

საკუბიტრილის აქტიური მეტაბოლიტი (LBQ657) და ვალსარტანი წარმოადგენენ OATP1B1, OATP1B3, OAT1 და OAT3-ის სუბსტრატებს; ვალსარტანი ასევე არის MRP2-ის სუბსტრატი. ამგვარად, უპერიოს და OATP1B1, OATP1B3, OAT3-ის ინჰიბიტორების (მაგ.: რიფამპიცინი, ციკლოსპორინი), OAT1-ის ინჰიბიტორების (მაგ.: ტენოფოვირი, ციდოფოვირი) ან MRP2-ის ინჰიბიტორების (მაგ.: რიტონავირი) ერთობლივად მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს LBQsartan-ის ან ვალსარტანის სისტემური ზემოქმედების ზრდა. სიფრთხილეა საჭირო პრეპარატ უპერიოს და ამ ჯგუფის პრეპარატების ერთობლივად გამოყენების დაწყებისას და ბოლოს.

მეტფორმინი

უპერიოს და მეტფორმინის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია მეტფორმინის C_max და AUC-ის 23%-ით შემცირება. ამ მონაცემების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. შესაბამისად, უპერიოთი მკურნალობის დაწყებამდე პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ მეტფორმინს, უნდა შეფასდეს მათი კლინიკური მდგომარეობა.

უმნიშვნელო ურთიერთქმედებები

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები არ გამოვლენილა უპერიოს და დიგოქსინის, ვარფარინის, ჰიდროქლორთიაზიდის, ამლოდიპინის, ომეპრაზოლის, კარვედილოლის ან ლევონორგესტრელ/ეთინილესტრადიოლის გამოყენებისას.

CYP 450-თან ურთიერთქმედება

In vitro მეტაბოლიზმის კვლევების მიხედვით ციტოქრომა CYP450 იზოფერმენტებით განპირობებული ურთიერთქმედების ალბათობა ძალიან დაბალია, რადგან უპერიოს მეტაბოლიზმი CYP450 ფერმენტების მეშვეობით შეზღუდულია. უპერიო არ ააქტიურებს და არ თრგუნავს CYP450 ფერმენტებს.

4.6. ნაყოფიერება, ორსულობა და ლაქტაცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალები

შენარჩუნებული რეპროდუქციული ფუნქციის მქონე ქალებმა უპერიოთი მკურნალობის პერიოდში და ბოლო დოზის მიღებიდან ერთი კვირის განმავლობაში უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის საიმედო მეთოდები.

ორსულობა

ისევე, როგორც სხვა პრეპარატების შემთხვევაში, რომლებიც პირდაპირ ზეგავლენას ახდენენ RAAS-ზე, უპერიო არ გამოიყენება ორსულობის დროს (იხ. ნაწილი 4.3 "უკუჩვენებები"). უპერიო მოქმედებს ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკადის გზით. შედეგად, ნაყოფისთვის რისკი არ არის გამორიცხული. იყო შეტყობინებები ვალსარტანის ტერატოგენული ეფექტების შესახებ ორსულ ქალებში მიღებისას (მაგალითად, თვითნებური აბორტი, ოლიგოჰიდრამნიოზი და თირკმლის ფუნქციის დარღვევა ახალშობილებში). უპერიოს გამოყენებით ცხოველებში ჩატარებულმა კვლევებმა გამოავლინეს რეპროდუქციული ტოქსიურობა. ორსულობის დადგომისას პაციენტებმა რაც შეიძლება მალე უნდა შეწყვიტონ უპერიოს მიღება.

ძუძუთი კვება

უცნობია გამოიყოფა თუ არა უპერიო დედის რძეში. უპერიოს კომპონენტები, საკუბიტრილი და ვალსარტანი გამოიყო რძეში მეძუძურ ვირთაგვებში. ძუძუთი კვებაზე მყოფ ახალშობილებში გვერდითი რეაქციების განვითარების პოტენციური რისკის გამო არ არის რეკომენდებული პრეპარატის გამოყენება ძუძუთი კვების პერიოდში.

ნაყოფიერება

ადამიანის ნაყოფიერებაზე უპერიოს ზეგავლენის შესახებ მონაცემები არ არსებობს. მამრ და მდედრ ვირთაგვებში პრეპარატის შესწავლისას არ გამოვლენილა რეპროდუქციული ფუნქციის დარღვევა.

4.7. ზეგავლენა ტრანსპორტის მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

უპერიოს გააჩნია უმნიშვნელო ზეგავლენა ტრანსპორტის და მექანიზმების მართვის უნარზე. თავბრუსხვევის ან მომატებული დაღლილობის შესაძლო გამოვლენის გამო სიფრთხილეა საჭირო ტრანსპორტის მართვის ან მექანიზმებთან მუშაობის დროს.

4.8. გვერდითი რეაქციები

გვერდითი რეაქციების ჩამონათვალი ცხრილის სახით

გვერდითი მოვლენები კლასიფიცირდება სისტემურ-ორგანული კლასის და სიხშირის მიხედვით. გამოვლენის სიხშირის მხრივ გვერდითი მოვლენები ჩამოთვლილია სიმწვავის კლებადობის მიხედვით. გამოიყენება შემდეგი ტერმინოლოგია: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100 - <1/10); ნაკლებად ხშირი (≥1/1,000 - <1/100); იშვიათი (≥ 1/10,000 - <1/1,000); ძალიან იშვიათი (<1/10,000). ცხრილი 1. გვერდითი რეაქციების ჩამონათვალი

სისტემურ-ორგანული კლასი	გვერდითი რეაქციები	სიხშირის კატეგორია
დარღვევები სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ანემია	ხშირი
დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ	ჰიპერმგრძნობელობა	ნაკლებად ხშირი
დარღვევები ნივთიერებათა ცვლის და კვების მხრივ	ჰიპერკალიემია* ჰიპოკალიემია ჰიპოგლიკემია	ძალიან ხშირი ხშირი ხშირი
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ	თავბრუსხვევა თავის ტკივილი გულის წასვლა (სინკოპე) პოსტურალური თავბრუსხვევა	ხშირი ხშირი ხშირი ნაკლებად ხშირი
დარღვევები სმენის ორგანოს და წონასწორობის მხრივ და	ვერტიგო	ხშირი
დარღვევები სისხლძარღვების მხრივ	ჰიპოტენზია* ორთოსტატული ჰიპოტენზია	ძალიან ხშირი ხშირი
დარღვევები სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის ორგანოების და შუასაყარის მხრივ	ხველა	ხშირი
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ	დიარეა გულისრევა გასტრიტი	ხშირი ხშირი ხშირი
დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ქავილი გამონაყარი ანგიონევროზული შეშუპება*	ნაკლებად ხშირი ნაკლებად ხშირი ნაკლებად ხშირი
დარღვევები თირკმლის და საშარდე გზების მხრივ	თირკმლის ფუნქციის დარღვევა* თირკმლის უკმარისობა	ძალიან ხშირი ხშირი
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობა მიღების ადგილას	დაღლილობა ასთენია	ხშირი ხშირი

 ცალკეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

ანგიონევროზული შეშუპება

არსებობს ინფორმაცია, რომ პაციენტებს, რომლებიც ღებულობდნენ უპერიოს, განუვითარდათ ანგიონევროზული შეშუპება. კვლევაში PARADIGM-HF ანგიონევროზული შეშუპება აღინიშნა პაციენტების 0.5%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ უპერიოს იმ პაციენტების 0.2%-თან შედარებით, რომლებიც ღებულობდნენ ენალაპრილს. ანგიონევროზული შეშუპების უფრო მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა შავკანიან პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ უპერიოს (2.4%) და ენალაპრილს (0.5%).

ჰიპერკალიემია და შრატისმიერი კალიუმი

კვლევაში PARADIGM-HF ჰიპერკალიემია და შრატში კალიუმის კონცენტრაცია >5.4 მმოლ/ლ დაფიქსირდა პაციენტების 11.6%-ში და 19.7%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ უპერიოს და პაციენტების 14.0%-ში და 21.1%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ ენალაპრილს.

არტერიული წნევა

კვლევაში PARADIGM-HF ჰიპოტენზია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი დაბალი სისტოლური წნევა (<90 მმ ვწყ. სვ. და დაქვეითება საწყისი მაჩვენებლიდან > 20 მმ ვწყ. სვ.) აღინიშნა პაციენტების 17.6%-ში და 4.76%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ უპერიოს და პაციენტების 11.9%-ში და 2.67%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ ენალაპრილს.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

კვლევაში PARADIGM-HF თირკმლის ფუნქციის დარღვევა აღინიშნა პაციენტების 10.1%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ უპერიოს და პაციენტების 11.5%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენალაპრილით.

შეტყობინება გვერდითი რეაქციების შესახებ

რომელიმე გვერდითი რეაქციის განვითარების შემთხვევაში კონსულტაციისთვის მიმართეთ ექიმს. აღნიშნული რეკომენდაცია ვრცელდება ნებისმიერ გვერდით რეაქციაზე, მათ შორის ისეთ მოვლენებზე, რომლებიც არ არის მოცემული გამოყენების ინსტრუქციაში.

4.9. დოზის გადაჭარბება

ადამიანებში პრეპარატ უპერიოს დოზის გადაჭარბების შესახებ მონაცემები არასაკმარისია.

პრეპარატის ერთჯერადი გამოყენება 1200 მგ დოზით და მრავალჯერადი გამოყენება 900 მგ დოზით ჯანმრთელ მოხალისეებში კარგად აიტანებოდა.

დოზის გადაჭარბების ყველაზე სავარაუდო სიმპტომია არტერიული წნევის გამოხატული დაქვეითება, რაც განპირობებულია აქტიური ნივთიერებების ანტიჰიპერტენზიული მოქმედებით. ამ შემთხვევაში რეკომენდებულია სიმპტომური მკურნალობა. ჰემოდიალიზის დროს ორგანიზმიდან პრეპარატის გამოდევნის ალბათობა ძალიან დაბალია სისხლის პლაზმის ცილებთან ძლიერი შეკავშირების გამო.

ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

5.1.1 მოქმედების მექანიზმი

უპერიო ავლენს ნეპრილიზინის რეცეპტორების ანტაგონისტის ინჰიბიტორის მოქმედების მექანიზმს ერთდროულად საკუბიტრილის აქტიური მეტაბოლიტით (LBQ657) ნეპრილიზინის (ნეიტრალური ენდოპეპტიდაზა; NEP) დათრგუნვის და ვალსარტანით 1 ტიპის ანგიოტენზინ II რეცეპტორების (AT1) ბლოკირების გზით. გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში უპერიოს დამატებითი დადებითი ეფექტი გულ-სისხლძარღვთა სისტემაზე აიხსნება იმით, რომ LBQ657 ააქტიურებს პეპტიდებს, კერძოდ ნატრიურეზულ პეპტიდებს (NP), რომლებიც იშლებიან ნეპრილიზინის ზემოქმედებით, ხოლო ვალსარტანი თრგუნავს ანგიოტენზინ II-ის უარყოფით ეფექტებს. NP ავლენს თავის ეფექტს მემბრანასთან დაკავშირებული რეცეპტორების გააქტიურებით გუანილციკლაზასთან ერთად, რაც იწვევს ციკლური გუანოზინმონოფოსფატის (cGMP) კონცენტრაციის ზრდას, რაც განაპირობებს ვაზოდილატაციის სიმპტომებს, ნატრიურეზის და დიურეზის მატებას, გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარის და თირკმელში სისხლის ნაკადის ზრდას, რენინის და ალდოსტერონის  გამოთავისუფლების დათრგუნვას, სიმპათიკური აქტივობის, ასევე  ანტიჰიპერტროფიული და ანტიფიბროზული მოქმედების დაქვეითებას.

ვალსარტანი AT1 რეცეპტორების შერჩევითი ბლოკირებით თრგუნავს ანგიოტენზინ II-ის უარყოფით ეფექტებს გულ-სისხლძარღვთა სისტემაზე და თირკმელებზე, ასევე ბლოკავს ანგიოტენზინ II-ზე დამოკიდებულ ალდოსტერონის გამოთავისუფლებას. ეს ხელს უშლის რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის (RAAS) მუდმივ აქტივაციას, რაც იწვევს სისხლძარღვების შეკუმშვას, თირკმელების მიერ ნატრიუმის და წყლის შეკავებას, უჯრედების ზრდისა და პროლიფერაციის გააქტიურებას, აგრეთვე გულ-სისხლძარღვთა სისტემის შემდგომ გარდაქმნას, რაც აძლიერებს დარღვევებს მისი ფუნქციონირებისას.

 5.1.2 ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

პრეპარატის კომპონენტების საკუბიტრილისა და ვალსარტანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტები შეფასდა მისი ერთჯერადი და მრავალჯერადი გამოყენების შემდეგ ჯანმრთელ მოხალისეებში, ასევე პაციენტებში გულის ქრონიკული უკმარისობით. დაფიქსირებული ეფექტები შეესაბამებოდა აქტიური ნივთიერებების კომპლექსური მოქმედების მექანიზმს, რომელიც მოიცავს ერთდროულად ნეპრილიზინის დათრგუნვას და რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონ სისტემის (RAAS) ბლოკადას. მარცხენა პარკუჭის შემცირებული განდევნის ფრაქციის (EF) მქონე პაციენტებში ჩატარებულ შვიდდღიან კვლევაში, რომელშიც ვალსარტანი გამოიყენებოდა როგორც კონტროლი, საკუბიტრილისა და ვალსარტანის გამოყენებამ გამოიწვია ნატრიურეზის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი მოკლევადიანი ზრდა, შარდში ციკლური გუანოზინ მონოფოსფატის (cGMP)-ის ზრდა და წინაგულების ნატრიურეზული პეპტიდის (MR-proANP) და ტვინის ნატრიურეზული პეპტიდის (NT-proBNP) წინამორბედის N-ტერმინალური ფრაგმენტის კონცენტრაციის დაქვეითება სისხლის პლაზმაში (ვალსარტანთან შედარებით). მარცხენა პარკუჭის შემცირებული განდევნის ფრაქციის მქონე პაციენტებში ჩატარებულ 21-დღიან კვლევაში, საკუბიტრილისა და ვალსარტანის გამოყენებამ გამოიწვია წინაგულების ნატრიურეზული პეპტიდის (ANP) და cGMP-ის კონცენტრაციის შარდში და cGMP-ის კონცენტრაციის სისხლის პლაზმაში სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა, ასევე სისხლის პლაზმაში NT-proBNP-ის, ალდოსტერონის და ენდოთელინ-1-ის კონცენტრაციების დაქვეითება (საწყის მდგომარეობასთან შედარებით). გარდა ამისა, საკუბიტრილისა და ვალსარტანის გამოყენება ბლოკავს AT1 რეცეპტორს, რაც მიუთითებს სისხლის პლაზმაში რენინის აქტივობისა და კონცენტრაციის მატებას. კვლევაში PARADIGM-HF საკუბიტრილისა და ვალსარტანის კომპლექსმა გამოიწვია სისხლის პლაზმაში NT-proBNP კონცენტრაციის უფრო მკვეთრად დაქვეითება და ტვინის ნატრიურეზული პეპტიდის (BNP) და cGMP კონცენტრაციების უფრო მნიშვნელოვანი ზრდა შარდში, ვიდრე ენალაპრილის შემთხვევაში. მიუხედავად იმისა, რომ BNP არის ნეპრილიზინის სუბსტრატი, ხოლო NT-proBNP არ არის ესეთი. ამიტომ, NT-proBNP, განსხვავებით BNP-ისგან, შეიძლება გამოყენებულ იქნას, როგორც ბიომარკერი გულის უკმარისობის მქონე პაციენტების მონიტორინგისას, რომლებიც იღებენ საკუბიტრილისა და ვალსარტანის კომპლექსს (იხ. ნაწილი "სიფრთხილის ზომები").

კვლევაში, რომელიც დეტალურად აღწერს მამაკაც ჯანმრთელ მოხალისეებში QTc ინტერვალს, უპერიოს ერთჯერადი დოზა 194 მგ საკუბიტრილი / 206 მგ ვალსარტანი და დოზით 583 მგ საკუბიტრილი / 617 მგ ვალსარტანი არ მოქმედებდა გულის რეპოლარიზაციაზე.

ნეპრილიზინი არის ერთ-ერთი ფერმენტი, რომელიც მონაწილეობს ამილოიდ-β (Aβ) მეტაბოლიზმში თავის ტვინში და ცერებროსპინალურ სითხეში (CSF). უპერიოს გამოყენების ფონზე 194 მგ საკუბიტრილი / 206 მგ ვალსარტანი დღეში ერთხელ ორი კვირის განმავლობაში ჯანმრთელ მოხალისეებში, გაიზარდა Aβ 1-38 კონცენტრაცია CSF-ში; Aβ 1-40 და 1-42 კონცენტრაცია CSF-ში არანაირად არ შეცვლილა. ამ ფაქტის კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

საკუბიტრილის და ვალსარტანის კომპლექსის გამოყენება გულის ქრონიკული უკმარისობის მქონე პაციენტებში სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად ამცირებს გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობის და გულის უკმარისობის გამო ჰოსპიტალიზაციის სიხშირეს ენალაპრილთან შედარებით (იხ. განყოფილება 5.1.3 "კლინიკური ეფექტურობა").

5.1.3 კლინიკური ეფექტურობა

24 მგ / 26 მგ, 49 მგ / 51 მგ და 97 მგ / 103 მგ დოზები მითითებულია, როგორც 50 მგ, 100 მგ ან 200 მგ, შესაბამისად.

PARADIGM-HF არის მულტინაციონალური, რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა კვლევა რომელიც ჩატარდა 8442 პაციენტში, რომელმაც შეადარა უპერიო და ენალაპრილი, მოზრდილ პაციენტებში გულის ქრონიკული უკმარისობით, NYHA კლასი II-IV და შემცირებული განდევნის ფრაქცია (მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია [LVEF] ≤ 40%,  მოგვიანებით დარეგულირდა ≤35%-მდე) გულის უკმარისობისთვის დანიშნული სხვა პრეპარატების დამატებით. პირველადი სამიზნე წერტილი იყო კომბინირებული - სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გამო ან ჰოსპიტალიზაცია გულის უკმარისობის გამო. პაციენტები SBP <100 მმ ვერცხ.წყ სვეტი, თირკმელების მძიმე უკმარისობით (eGFR <30 მლ/წთ/1,73 მ2) და ღვიძლის მძიმე უკმარისობით გამოირიცხნენ სკრინინგიდან და, შედეგად, არ გაიარეს პერსპექტიული კვლევა.

კვლევაში ჩართვამდე პაციენტები მკურნალობდნენ სტანდარტული მეთოდებით, რომლებიც მოიცავდა აგფ ინჰიბიტორების ან ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ბლოკატორების (> 99%), ბეტა-ბლოკატორების (94%), მინერალოკორტიკოიდების ანტაგონისტების (58%) და დიურეტიკების გამოყენებას (82%). მეთვალყურეობის საშუალო პერიოდი იყო 27 თვე, პაციენტები მკურნალობდნენ 4,3 წლამდე.

პაციენტებს მოეთხოვებოდათ აგფ ინჰიბიტორებით ან ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ბლოკატორებით თერაპიის შეწყვეტა, რის შემდეგაც ისინი შედიოდნენ თანმიმდევრულ, მარტივ ბრმა პერიოდში და იღებდნენ ენალაპრილს 10 მგ ორჯერ დღეში, შემდეგ მარტივ ბრმა თერაპიას უპერიო 100 მგ ორჯერ დღეში, 200 მგ-მდე გაზრდით დღეში ორჯერ (იხილეთ ნაწილი 4.8 მოცემულ პერიოდის განმავლობაში თერაპიის შეწყვეტისთვის). შემდეგ ისინი რანდომიზირებულნი იყვნენ ორმაგად ბრმა კვლევის პერიოდში მონაწილეობის მისაღებად, რომელშიც ისინი იღებდნენ ან უპერიო 200 მგ ან ენალაპრილი 10 მგ ორჯერ დღეში [უპერიო (n = 4.209); ენალაპრილი (n = 4.233)].

საკვლევი პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 64 წელი, 19% იყო 75 წლის ან მეტი. რანდომიზაციის დროს პაციენტების 70% იყო NYHA II კლასი, 24% იყო III კლასი და 0.7% იყო IV კლასი. საშუალო LVEF იყო 29%, 963 (11.4%) პაციენტს ჰქონდა საწყისი LVEF> 35% და ≤40%.

უპერიოს ჯგუფში პაციენტების 76% რჩებოდა სამიზნე დოზაზე 200 მგ ორჯერ დღეში კვლევის ბოლომდე (საშუალო დღიური დოზა 375 მგ). ენალაპრილის ჯგუფში, პაციენტების 75% რჩებოდა სამიზნე დოზაზე 10 მგ ორჯერ დღეში კვლევის ბოლომდე (საშუალო დღიური დოზა 18.9 მგ).

უპერიო ენალაპრილთან შედარებით სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად ამცირებს გულ-სისხლძარღვთა დაავადებით გამოწვეულ სიკვდილის ან გულის უკმარისობით გამოწვეულ ჰოსპიტალიზაციის რისკს (21.8% საკვლევ წამლების ჯგუფში, 26.5% ენალაპრილის ჯგუფში). გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გამო სიკვდილის ან გულის უკმარისობით გამოწვეული ჰოსპიტალიზაციის რისკის აბსოლუტური შემცირება იყო 4.7% (3.1% გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გამო სიკვდილის რისკი და 2.8% პირველადი ჰოსპიტალიზაცია გულის უკმარისობის გამო). ფარდობითი რისკის შემცირება ენალაპრილთან შედარებით იყო 20%. ეფექტი აღინიშნა წამლის შეყვანის ადრეულ ეტაპებზე და შენარჩუნდა სრული კვლევის განმავლობაში. პრეპარატის ორივე აქტიური კომპონენტი ხელს უწყობს ეფექტის განვითარებას. უეცარი სიკვდილის სიხშირე, რომელიც შეადგენდა გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გამოწვეული საერთო სიკვდილიანობის 45%-ს, შემცირდა 20%-ით საკვლევ მედიკამენტების ჯგუფში ენალაპრილის ჯგუფთან შედარებით (საფრთხის კოეფიციენტი (HR) 0,80, p = 0,0082). გულის შეკუმშვის უკმარისობის სიხშირე, რომელიც იყო სიკვდილის მიზეზი გულ-სისხლძარღვთა დაავადების შემთხვევების 26%-ში შემცირდა 21%-ით საკვლევ მედიკამენტები ჯგუფში ენალაპრილის ჯგუფთან შედარებით (HR 0.79, p = 0, 0338).

მოცემული რისკის შემცირება თანმიმდევრულად შეინიშნებოდა შემდეგ ქვეჯგუფებში, მათ შორის: სქესი, ასაკი, რასა, მდებარეობა, NYHA კლასი (II/III), განდევნის ფრაქცია, თირკმლის ფუნქცია, დიაბეტის ან ჰიპერტენზიის ისტორია, გულის უკმარისობის თერაპია და წინაგულების ფიბრილაცია. .

უპერიომ გაზარდა გადარჩენა, საერთო სიკვდილიანობის მნიშვნელოვან 2.8%-ით შემცირებასთან ერთად (Uperio, 17%, ენალაპრილი, 19.8%). ფარდობითი რისკი შემცირდა 16%-ით ენალაპრილთან შედარებით.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

უპერიოში შემავალ ვალსარტანს აქვს უფრო მაღალი ბიოშეღწევადობა სხვა ტაბლეტებში შემავალ ვალსარტანთან შედარებით; 26 მგ, 51 მგ და 103 მგ ვალსარტანი უპერიოს შემადგენლობაში ექვივალენტურია 40 მგ, 80 მგ და 160 მგ შესაბამისად, ვალსარტანის სხვა ტაბლეტებთან შედარებით.

შეწოვა

პერორალური მიღების შემდეგ უპერიო იშლება ვალსარტანად და საკუბიტრილის არააქტიურ ფორმად (პროწამალი). საკუბიტრილი შემდგომში მეტაბოლიზდება აქტიურ მეტაბოლიტ LBQ657-ად. პიკური პლაზმური კონცენტრაცია მიიღწევა 2 საათის შემდეგ, შესაბამისად, 1 საათის და 2 საათის შემდეგ. საკუბიტრილის და ვალსარტანის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა აღემატება 60%-ს და 23%-ს, შესაბამისად.

უპერიოს დღეში ორჯერ გამოყენების შემდეგ, საკუბიტრილის, LBQ657 და ვალსარტანის წონასწორული კონცენტრაცია მიიღწევა სამი დღის განმავლობაში. წონასწორულ მდგომარეობაში არ აღინიშნება საკუბიტრილისა და ვალსარტანის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი კუმულაცია; ამავდროულად, LBQ657-ის კუმულაცია აღემატება კონცენტრაციას ერთ აპლიკაციაში 1,6-ჯერ. პრეპარატის მიღება საკვებთან ერთად არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას საკუბიტრილის, LBQ657-ისა და ვალსარტანის სისტემური ზემოქმედების ინდიკატორებზე. უპერიოს მიღება შესაძლებელია საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

5.3. წინაკლინიკური  უსაფრთხოების მონაცემები

წინაკლინიკური მონაცემებით (მათ შორის კვლევები საკუბიტრილის და ვალსარტანის და/ან უპერიოს კომპონენტებთან ერთად) არ ავლენს რაიმე განსაკუთრებულ რისკს ადამიანებისთვის ფარმაკოლოგიური უსაფრთხოების, მრავალჯერადი დოზის მიღებისას ტოქსიკურობის, გენოტოქსიკურობის, კანცეროგენული პოტენციალის და რეპროდუქციული ფუნქციის რუტინული კვლევების საფუძველზე.

რეპროდუქციული ფუნქცია და ნაყოფის განვითარება

ორგანოგენეზის დროს მკურნალობამ უპერის გამოყენებით გამოიწვია ემბრიოფეტალური სიკვდილიანობის გაზრდა ვირთაგვებში დოზებით > 49 მგ საკუბიტრილი / 51 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში (<0,72-ჯერ მეტი ადამიანის მაქსიმალური რეკომენდებული დოზა [MRHD] AUC-ზე დაყრდნობით) და ბაჭიებში დოზებით > 4,9 მგ საკუბიტრილი / 5.1 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში (2-ჯერ და 0.03-ჯერ MRHD-ისთვის ვალსარტანისა და LBQ657 AUC-ის საფუძველზე, შესაბამისად). პრეპარატი ტერატოგენულია ნაყოფის ჰიდროცეფალიის დაბალი სიხშირის გამო, მდედრ კურდღლებში ტოქსიკური დოზების ფონზე, რაც დაფიქსირდა ბაჭიებში, რომლებიც მკურნალობდნენ Uperio> 4,9 მგ საკუბიტრილით / 5,1 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში. გულ-სისხლძარღვთა დარღვევები (ძირითადად კარდიომეგალია) დაფიქსირდა კურდღლის ემბრიონებში იმ დოზებით, რომლებიც არ იყო ტოქსიკური მდედრებისთვის (1,46 მგ საკუბიტრილი / 1,54 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში). დაფიქსირდა ემბრიონის ძვლების ორი ცვლილების უმნიშვნელო მატება (მკერდის სეგმენტის დეფორმაცია, მკერდის ორმხრივი ოსიფიკაცია) კურდღლებში, რომლების სამკურნალოდაც გამოიყენებოდა უპერიო. 4,9 მგ საკუბიტრილი / 5,1 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში. უპერიოს ემბრიოფეტალური გვერდითი მოვლენები მიეკუთვნება ანგიოტენზინის რეცეპტორების ანტაგონისტის აქტივობას (იხ. ნაწილი 4.6).

საკუბიტრილით მკურნალობამ ორგანოგენეზის დროს გამოიწვია ემბრიოფეტალური სიკვდილიანობა და ემბრიოფეტალური ტოქსიკურობა (ნაყოფის დაბალი წონა და ძვლის დეფორმაცია) ბაჭიებში, მდედრ კურდღლებში ტოქსიურობის გამომწვევი დოზების გამოყენებისას (500 მგ/კგ/დღეში; 5.7 ჯერ MRHD-ისთვის LBQ657 AUC-ზე დაყრდნობით). დოზების მიღებისას აღინიშნებოდა ოსიფიკაციის მსუბუქი ზოგადი შეფერხება > 50 მგ/კგ/დღეში. ეს ფაქტი არ ითვლება არაკეთილსაიმედოდ. საკუბიტრილით ნამკურნალები ვირთაგვებში არ იქნა ნაპოვნი ემბრიოფიტალური ტოქსიკურობის ან ტერატოგენურობის მტკიცებულება. ემბრიოფეტალური დოზა დაფიქსირებული გვერდითი ეფექტების გარეშე (NOAEL) საკუბიტრილისთვის იყო მინიმუმ 750 მგ/კგ/დღეში ვირთაგვებში და 200 მგ/კგ/დღეში ბაჭიებში (2.2-ჯერ MRHD-ისთვის LBQ657 AUC-ზე დაყრდნობით).

პრენატალური და პოსტნატალური განვითარების კვლევები ვირთაგვებში საკუბიტრილის მაღალი დოზებით 750 მგ/კგ/დღეში (2.2-ჯერ MRHD AUC-ზე დაფუძნებით) და ვალსარტანის დოზებით 600 მგ/კგ/დღე-მდე (0.86-ჯერ MRHD AUC-ზე დაფუძნებით) მიუთითებს, რომ უპერიოს გამოყენებამ მკურნალობისთვის შესაძლოა გავლენა მოახდინოს ორგანოგენეზის, ორსულობისა და ლაქტაციის პერიოდში ახალშობილთა განვითარებასა და გადარჩენაზე.

სხვა წინაკლინიკური კვლევების შედეგები

უპერიო

უპერიოს ეფექტი ẞ - ამილოიდის კონცენტრაციაზე ცერებროსპინალურ სითხეში და ტვინის ქსოვილებში შეფასებული იყო ახალგაზრდა (2-4 წლის) კიბორჩხალაჭამია მაკაკებში, რომლებიც იღებდნენ უპერიო (24 მგ საკუბიტრილი / 26 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში) ორი კვირის განმავლობაში.  ამ კვლევაში, Aβ ლიქვორის კლირენსი კიბორჩხალაჭამია მაკაკებში შემცირდა, ხოლო Aβ ლიქვორის დონეები 1-40, 1-42 და 1-38 გაიზარდა. ტვინში Aβ-ის დონის მატება არ დაფიქსირებულა. ლიქვორი Aβ1-40 და 1-42 არ გაიზარდა ორკვირიანი კვლევის დროს ჯანმრთელ მოხალისეებში (იხ. ნაწილი 5.1). უფრო მეტიც, ტოქსიკოლოგიურ კვლევაში მაკაკებში, რომლებიც მკურნალობდნენ უპერიოს გამოყენებით 146 მგ საკუბიტრილით / 154 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში 39 კვირის განმავლობაში, ტვინში ამილოიდური დაფის მტკიცებულება არ იქნა ნაპოვნი. მიუხედავად ამისა, ამ კვლევის დროს ამილოიდის რაოდენობრივი შემცველობა არ იყო განსაზღვრული.

საკუბიტრილი

ახალგაზრდა ვირთაგვებში, რომლებიც მკურნალობდნენ საკუბიტრილით (მშობიარობის შემდგომი პერიოდის 7-70 დღე), აღინიშნა ძვლის მასის განვითარების შენელება და ძვლის დაგრძელება. ზრდასრულ ვირთაგვებზე ჩატარებულმა კვლევამ აღმოაჩინა მხოლოდ მინიმალური გარდამავალი ინჰიბიტორული ეფექტი ძვლის მინერალურ სიმკვრივეზე, მაგრამ არა ძვლის ზრდისთვის მნიშვნელოვან სხვა პარამეტრებზე, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ საკუბიტრილი არ მოქმედებს ძვლებზე ზრდასრულ პოპულაციაში ნორმალურ პირობებში. თუმცა, საკუბიტრილის უმნიშვნელო გარდამავალი ეფექტი მოზრდილებში მოტეხილობების შეხორცების ადრეულ ეტაპზე არ არის გამორიცხული.

ვალსარტანი

ახალგაზრდა ვირთაგვებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ვალსარტანით (7-70 დღე მშობიარობის შემდგომ), 1 მგ/კგ/დღე-ღამეში დოზებმა გამოიწვია შეუქცევადი ცვლილებები თირკმელებში, რაც გამოიხატება მილაკოვანი ნეფროპათით (ზოგჯერ თან ახლავს მილაკოვანი ეპითელიუმის ნეკროზით) და თირკმლის მენჯის გაფართოებით. თირკმელებში ეს ცვლილებები წარმოადგენს აგფ ინჰიბიტორების და ანგიოტენზინ II ტიპის 1 ბლოკატორების მოსალოდნელ გაფართოებულ ფარმაკოლოგიურ ეფექტს; ასეთი ეფექტები გამოჩნდა, როდესაც ვირთაგვებმა მედიკამენტი მიიღეს სიცოცხლის პირველი 13 დღის განმავლობაში. ეს პერიოდი დაემთხვა ადამიანებში ორსულობის 36 კვირას, რომელიც შეიძლება გაგრძელდეს ჩასახვის შემდეგ 44 კვირამდე.

ფარმაცევტული თვისებები

6.1. დამხმარე ნივთიერებები

1 აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი 97 მგ/103 მგ შეიცავს:

 მიკროკრისტალური ცელულოზა, ჰიდროქსიპროპილცელულოზა დაბალჩანაცვლებული, ა ტიპის კროსპოვიდონი, მაგნიუმის სტეარატი, ტალკი და სილიციუმის კოლოიდური დიოქსიდი / სილიციუმის კოლოიდური დიოქსიდი უწყლო; გარსი: ჰიპრომელოზა, ტიტანის დიოქსიდი (E171), მაკროგოლი (4000), ტალკი, რკინის ოქსიდი წითელი (E172) და რკინის ოქსიდი შავი (E172).

6.2. შეუთავსებლობა

არ აღინიშნება

6.3. ვარგისობის ვადა

3 წელი. არ გამოიყენოთ შეფუთვაზე მითითებული ვარგისობის ვადის ამოწურვის შემდეგ!

6.4. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ინახება არაუმეტეს 30°C ტემპერატურაზე. შეინახეთ მშრალ ადგილას. შეინახეთ ორიგინალ შეფუთვაში, ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.

6.5. პირველადი შეფუთვის მახასიათებელი და შემადგენლობა

უპერიო აპკიანი გარსით ტაბლეტები, 24 მგ / 26 მგ, 49 მგ / 51 მგ, 97 მგ / 103 მგ.

ბლისტერზე მოთავსებულია 14 ტაბლეტი, 2 ბლისტერი მუყაოს კოლოფში სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციით.

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები გამოყენებული სამკურნალო საშუალების ან პრეპარატის გამოყენების ან მასთან მუშაობის შედეგად წარმოქმნილი ნარჩენების განადგურებისას

დარჩენილი სამკურნალო პროდუქტი და ნარჩენი უნდა განადგურდეს დადგენილი წესით.

გაცემის რეჟიმი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელი

ნოვარტის ფარმა სერვისიზ აგ (Novartis Pharma Services AG), ლიხშტრასე 35, 4056 ბაზელი, შვეიცარია