Cilostane - ცილოსტანი100მგ 60 ტაბლეტი

სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

ცილოსტანი 100

რაოდენობრივი და ხარისხობრივი შემცველობა

ერთი ტაბლეტი შეიცავს 100 მგ ცილოსტაზოლს.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი იხილეთ ნაწილში 6.1.

სამკურნალო ფორმა

ტაბლეტები

თეთრი, მრგვალი, ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტები ფიზიკური დეფექტის გარეშე.

კლინიკური მახასიათებლები

თერაპიული ჩვენებები

ცილოსტაზოლი გამოიყენება მაქსიმალური და უმტკივნეულო დისტანციის  გაზრდის მიზნით გარდამავალი კოჭლობის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც არ აღენიშნებათ ტკივილი მოსვენებულ მდგომარეობაში და არ აქვთ პერიფერიული ქსოვილების ნეკროზის ნიშნები (II ხარისხის პერიფერიული არტერიების დაავადება ფონტეინის კლასიფიკაციით);

მეორე რიგის თერაპიის სახით გამოიყენება პაციენტებში, რომლებშიც ცხოვრების წესის ცვლილებამ და სხვა სათანადო ჩარევებმა (მათ შორის, მოწევის შეწყვეტა და ფიზიკური ვარჯიშის [კონტროლირებადი] პროგრამები) სათანადო ხარისხით ვერ გააუმჯობესა გარდამავალი კოჭლობის სიმპტომები.

დოზირება და გამოყენების წესი

დოზირება

ცილოსტაზოლის რეკომენდებული დოზა არის 100 მგ 2-ჯერ დღეში.

ცილოსტაზოლი ინიშნება ექიმების მიერ, რომლებსაც გარდამავალი კოჭლობის მკურნალობის გამოცდილება აქვთ.

3 თვის მკურნალობის შემდეგ უნდა მოხდეს  პაციენტის მდგომარეობის განმეორებითი შეფასება, რათა  შეწყდეს ცილოსტაზოლის გამოყენება, თუ არ აღინიშნება ადეკვატური ეფექტი ან სიმპტომები არ უმჯობესდება.

ცილოსტაზოლით მკურნალობის დროს გულ-სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ გვერდითი მოვლენების რისკის შემცირების მიზნით პაციენტებმა უნდა დაიცვან ჯანსაღი ცხოვრების წესი (მოწევის შეწყვეტა და ვარჯიში) და მიიღონ სათანადო მკურნალობა (მაგ., ლიპიდების დონის დამაქვეითებელი საშუალებები და ანტიაგრეგანტული  მკურნალობა). ცილოსტაზოლი არ ცვლის ამ მკურნალობას.

დოზის შემცირება 50 მგ-მდე 2-ჯერ დღეში რეკომენდებულია პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ  CYP3A4-ს ინჰიბიტორებით, მაგ., ზოგიერთი მაკროლიდი, აზოლის ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები, პროტეაზას ინჰიბიტორები ან CYP2C19-ს  ინჰიბიტორები, მაგ., ომეპრაზოლი.

ხანდაზმულები

ხანდაზმულებში დოზირების განსაკუთრებული მოთხოვნები არ არსებობს.

პედიატრიული პოპულაცია

ბავშვებში ცილოსტაზოლის უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის.

თირკმლის უკმარისობა

დოზის კორექცია არ არის საჭირო პაციენტებში, რომლებშიც კრეატინინის კლირენსი > 25 მლ/წთ-ზე. ცილოსტაზოლი უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებშიც კრეატინინის კლირენსი ≤ 25 მლ / წთ-ს.

ღვიძლის უკმარისობა

დოზის კორექცია არ არის საჭირო ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი ხარისხის დარღვევის მქონე პაციენტებში. ღვიძლის ფუნქციის საშუალო ან მძიმე დარღვევების მქონე პაციენტებში მონაცემები გამოყენების შესახებ არ არსებობს. იმის გამო, რომ ცილოსტაზოლი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლის ფერმენტების მიერ, იგი უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ღვიძლის ზომიერი და მძიმე უკმარისობა.

გამოყენების წესი

გამოიყენება პერორალურად.

ცილოსტაზოლი უნდა მიიღოთ საუზმემდე ან ვახშმამდე 30 წუთით ადრე. საკვებთან ერთად მიღებისას აღინიშნება ცილოსტაზოლის მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაციების გაზრდა (Cmax), რამაც შეიძლება გაზარდოს გვერდითი რეაქციების განვითარების რისკი.

უკუჩვენებები

მომატებული მგრძნობელობა აქტიური სუბსტანციის ან ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ნაწილში 6.1.

თირკმლის მძიმე უკმარისობა: კრეატინინის კლირენსი ≤ 25 მლ / წთ

ღვიძლის ზომიერი ან მძიმე უკმარისობა

გულის ქრონიკული უკმარისობა

ორსულობა

პაციენტები, რომლებსაც აქვთ სისხლდენისადმი რაიმე ცნობილი მიდრეკილება (მაგ., აქტიური პეპტიკური წყლული, ახლო წარსულში (ბოლო ექვსი თვის განმავლობაში) გადატანილი ჰემორაგიული ინსულტი, პროლიფერაციული დიაბეტური რეტინოპათია, ცუდად კონტროლირებული ჰიპერტენზია)

პაციენტები, რომლებსაც აქვთ ანამნეზში პარკუჭოვანი ტაქიკარდია, პარკუჭოვანი ფიბრილაცია ან მულტიფოკალური ვენტრიკულური ექტოპია, იმის მიუხედავად იღებენ თუ არა ისინი ადეკვატურ მკურნალობას, ასევე პაციენტები, რომელთაც აქვთ QT ინტერვალის გახანგრძლივება.

მძიმე ტაქიარითმიების ისტორიის მქონე პაციენტები

პაციენტები, რომლებიც ერთდროულად ორ ან მეტ ანტიაგრეგანტს ან ანტიკოაგულანტს გამოიყენებენ (მაგ., აცეტილსალიცილის მჟავა, კლოპიდოგრელი, ჰეპარინი, ვარფარინი, აცენოკუმაროლი, დაბიგატრანი, რივაროქსბანი ან აპიქსაბანი).

პაციენტები, რომლებმაც ბოლო 6 თვის განმავლობაში გადაიტანეს  არასტაბილური სტენოკარდია ან მიოკარდიუმის ინფარქტი, ასევე ს კორონარული ჩარევის შემდგომი პერიოდი  6 თვის განმავლობაში.

სპეციალური გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები

ცილოსტაზოლით მკურნალობის დაწყებამდე უნდა იქნას გათვალისწინებული მკურნალობის სხვა მეთოდების გამოყენება, მათ შორის ქირურგიული რევასკულარიზაცია.

ფარმაკოლოგიური მოქმედების მექანიზმიდან გამომდინარე, ცილოსტაზოლმა შეიძლება გამოიწვიოს ტაქიკარდია, პალპიტაცია, ტაქიარითმია ან/და არტერიული ჰიპოტენზია. ცილოსტაზოლის მიღებისას გულისცემის სიხშირე შეიძლება გაიზარდოს 5-7 დარტყით/წთ-ში; რამაც რისკის ჯგუფის მქონე პაციენტებში შეიძლება გამოიწვიოს სტენოკარდიის შეტევა.

გულისცემის სიხშირის რისკის გამო პაციენტებში მაღალია გულ-სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ გვერდითი რეაქციების განვითარება, ამიტომ აუცილებელია ასეთი პაციენტების, მაგ., გულის სტაბილური იშემიური დაავადების მქონე პაციენტების, მონიტორინგი; ამავე დროს ცილოსტაზოლის გამოყენება უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც ბოლო 6 თვის განმავლობაში ანამნეზში აღენიშნებოდა არასტაბილური სტენოკარდია ან მიოკარდიუმის ინფარქტი/კორონარული ჩარევა ან მძიმე ტაქიარითმია.

სიფრთხილით ინიშნება ცილოსტაზოლი წინაგულების ან პარკუჭების ექსტრასისტოლიის მქონე პაციენტებში და წინაგულების ფიბრილაციის ან თრთოლვის დროს.

პაციენტები გაფრთხილებული უნდა იყვნენ, რომ აცნობონ ექიმს სისხლდენის ან სისხლჩაქცევების განვითარების ნებისმიერი ეპიზოდის შესახებ. ბადურაში სისხლჩაქცევის განვითარების შემთხვევაში ცილოსტაზოლის გამოყენება უნდა შეწყდეს.

ვინაიდან ცილოსტაზოლი არის თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორი, ქირურგიული ჩარევების დროს იზრდება სისხლდენის განვითარების რისკი (მცირე ინვაზიური პროცედურების ჩათვლით, როგორიცაა კბილის ამოღება). გეგმიური ქირურგიული ჩარევების დროს, თუ ანტიაგრეგანტული მოქმედება არასასურველია, ცილოსტაზოლი უნდა მოიხსნას ოპერაციამდე 5 დღით ადრე.

არსებობს მონაცემები ჰემატოლოგიური დარღვევების იშვიათი ან ძალიან იშვიათი შემთხვევების შესახებ, მათ შორის თრომბოციტოპენია, ლეიკოპენია, აგრანულოციტოზი, პანციტოპენია და აპლასტიური ანემია. უმრავლეს შემთხვევაში ეს დარღვევები თავისით გაივლის ცილოსტაზოლით მკურნალობის შეწყვეტისას. თუმცა პანციტოპენიის და აპლასტიური ანემიის რამდენიმე შემთხვევა ფატალურად დასრულდა.

დამატებით, სისხლდენის და ადვილად განვითარებული სისხლჩაქცევების ეპიზოდების შესახებ შეტყობინებების გარდა, პაციენტებმა უნდა იცოდნენ, რომ აუცილებელია ექიმის ინფორმირება, თუ მათ განუვითარდათ ჰემატოლოგიური გართულებების ადრეული სიმტომები, მაგ., ცხელება (პირექსია) და ყელის ტკივილი. აუცილებელია სისხლის სრული ანალიზის ჩატარება იმ შემთხვევაში, თუ არსებობს ინფექციის განვითარების ეჭვი ან აღინიშნება ჰემატოლოგიური გართულებების კლინიკური ნიშნები. ცილოსტაზოლის გამოყენება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს, თუ არსებობს ჰემატოლოგიური დარღვევების კლინიკური ან ლაბორატორიული მტკიცებულებები.

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ CYP3A4-ის ან CYP2C19-ის ძლიერი ინჰიბიტორებით, მოსალოდნელია პლაზმაში ცილოსტაზოლის კონცენტრაციის გაზრდა. ასეთ შემთხვევებში ცილოსტაზოლის რეკომენდებული დოზაა 50 მგ 2-ჯერ დღეში.

სიფრთხილით გამოიყენება ცილოსტაზოლი იმ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად, რომლებიც ამცირებენ არტერიულ წნევას, რადგან მოსალოდნელია ადიტიური ჰიპოტენზიური ეფექტი რეფლექსური ტაქიკარდიის განვითარებით.

სიფრთხილით გამოიყენება ცილოსტაზოლი თრომბოციტების აგრეგაციის დამთრგუნველ სხვა საშუალებებთან ერთად.

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და სხვა ფორმის ურთიერთქმედებები

თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები

ცილოსტაზოლი არის ანტიაგრეგანტული აქტივობის მქონე ფოსფოდიესთერაზას (PDE) III-ის ინჰიბიტორი. ჯანმრთელ სუბიექტებში ჩატარებული კლინიკური კვლევების დროს ცილოსტაზოლის გამოყენებისას 5 დღის განმავლობაში დოზით 150 მგ 2-ჯერ დღეში არ დაფიქსირებულა სისხლდენის დროის გახანგრძლივება. 

აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA)

ASA–ს და ცილოსტაზოლის ერთდროული ხანმოკლე (≤ 4 დღე)  გამოყენებისას ex vivo აღინიშნებოდა თრომბოციტების ადფ-ინდუცირებული აგრეგაციის 23–25%–ით გაზრდა ASA–ს მონოთერაპიასთან  შედარებით.

პაციენტებში ცილოსტაზოლის და ASA-ს გამოყენებისას არ აღინიშნებოდა მიდრეკილება ჰემორაგიული გვერდითი ეფექტების განვითარების მიმართ, იმ პაციენტებთან შეადრებით, რომლებშიც ინიშნებოდა პლაცებო და ASA–ს ეკვივალენტური დოზები.

კლოპიდოგრელი და სხვა ანტიაგრეგანტები

ცილოსტაზოლისა და კლოპიდოგრელის ერთდროულმა გამოყენებამ არ გამოავლინა გავლენა  თრომბოციტების რაოდენობაზე, პროთრომბინის დროზე (PT) ან გააქტივებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დროზე  (aPTT). ცილოსტაზოლი სიფრთხილით ინიშნება თრომბოციტების მაინჰიბირებელ სხვა სამკურნალო საშუალებებთან. ცილოსტაზოლის გამოყენება უკუნაჩვენებია იმ პაციენტებში, რომლებიც გამოიყენებენ ორ ან მეტ ანტიაგრეგანტს / ანტიკოაგულანტს.

ვარფარინის მსგავსი პერორალური ანტიკოაგულანტები

ერთჯერადი დოზის კლინიკურ კვლევებში არ აღინიშნებოდა ვარფარინის მეტაბოლიზმის ინჰიბირება ან ზეგავლენა კოაგულაციის პარამეტრებზე (PT, aPTT, სისხლდენის დრო). მიუხედავად ამისა, ცილოსტაზოლი სიფრთხილით გამოიყენება ანტიკოაგულაციურ საშუალებებთან ერთად, ხოლო სისხლდენის განვითარების შესაძლებლობის შემცირების მიზნით რეკომენდებულია მკაცრი მონიტორინგი.

ცილოსტაზოლის გამოყენება უკუნაჩვენებია იმ პაციენტებში, რომლებიც გამოიყენებენ ორ ან მეტ ანტიაგრეგანტს / ანტიკოაგულანტს.

ციტოქრომი P-450 (CYP) ფერმენტების ინჰიბიტორები

ცილოსტაზოლი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება CYP-ის ფერმენტებით, ძირითადად CYP3A4-ით და CYP2C19-ით და, მცირე ხარისხით, CYP1A2-ით. ითვლება, რომ დეჰიდროცილოსტაზოლი, რომელიც 4-7-ჯერ აღემატება ცილოსტაზოლს თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბირების უნარით, წარმოიქმნება ძირითადად CYP3A4-ის მონაწილეობით. 4'-ტრანს-ჰიდროქსიცილოსტაზოლი,  რომელიც თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბირებაში ცილოსტაზოლის პოტენციალის 1/5 შეადგენს, წარმოიქმნება ძირითადად CYP2C19-ის მოქმედებით.

შესაბამისად, პრეპარატები რომლებიც აინჰიბირებენ CYP3A4-ს (მაგ., ზოგიერთი მაკროლიდი, აზოლის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები, პროტეაზების ინჰიბიტორები) ან CYP2C19-ის (პროტონის ტუმბოს ინჰიბიტორები, PPIs), ზრდიან ცილოსტაზოლის ზოგად ფარმაკოლოგიური აქტივობას და შეიძლება პოტენციურად გააძლიერონ მისი არასასურველი ეფექტები. შესაბამისად, იმ პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ CYP3A4-ის ან CYP2C19-ს ძლიერ ინჰიბიტორებს, რეკომენდებულია დაინიშნოს 50 მგ ცილოსტაზოლი 2-ჯერ დღეში.

ერითრომიცინთან (CYP3A4-ის ინჰიბიტორი) ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის AUC იზრდება 72%-ით, დეჰიდროცილოსტაზოლის  6%-ით, ხოლო   4'-ტრანს-ჰიდროქსიცილოსტაზოლის  - 119%-ით.

AUC-ის მაჩვენებლის მიხედვით ერითრომიცინთან ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის საერთო ფარმაკოლოგიური მოქმედება იზრდება 34%-ით. ამ მონაცემების მიხედვით, ერითრომიცინისა და მსგავსი აგენტების (მაგ., კლარითრომიცინი) ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 50 მგ-ს 2-ჯერ დღეში.

კეტოკონაზოლთან (CYP3A4-ის ინჰიბიტორი) ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის  AUC იზრდება 117%-ით, დეჰიდროცილოსტაზოლის   AUC მცირდება 15%-ით, ხოლო 4'-ტრანს-ჰიდროქსიცილოსტაზოლის AUC იზრდება 87%-ით. AUC-ის მაჩვენებლის მიხედვით კეტოკონაზოლთან ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის საერთო ფარმაკოლოგიური მოქმედება იზრდება 35%-ით. ამ მონაცემების მიხედვით, კეტოკონაზოლისა და მსგავსი აგენტების (მაგ., იტრაკონაზოლი) ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 50 მგ-ს 2-ჯერ დღეში.

დილთიაზემთან (CYP3A4-ის სუსტი ინჰიბიტორი) ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის  AUC იზრდება 44%-ით, დეჰიდროცილოსტაზოლის - 4%-ით, ხოლო 4'-ტრანს-ჰიდროქსიცილოსტაზოლის - 43%-ით. AUC-ის მაჩვენებლის მიხედვით დილთიაზემთან ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის საერთო ფარმაკოლოგიური მოქმედება იზრდება 19%-ით. ამ მონაცემების მიხედვით, დილთიაზემთან ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

100 მგ ცილოსტაზოლის ერთჯერადი დოზის და 240 მლ გრეიფრუტის წვენის (CYP3A4-ის ნაწლავური ინჰიბიტორი) ერთდროული მიღებისას არ აღინიშნებოდა შესამჩნევი გავლენა ცილოსტაზოლის ფარმაკოკინეტიკაზე. ამ მონაცემებზე დაყრდნობით, დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ამავე დროს გრეიფრუტის წვენის დიდი რაოდენობით მიღებისას შეიძლება აღინიშნებოდეს ცილოსტაზოლის ფარმაკოკინეტიკაზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზემოქმედება.

ომეპრაზოლთან (CYP2C19-ის ძლიერი ინჰიბიტორი) ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის  AUC იზრდება 22%-ით, დეჰიდროცილოსტაზოლის   AUC იზრდება 68%-ით, ხოლო 4'-ტრანს-ჰიდროქსიცილოსტაზოლის AUC მცირდება 36%-ით. AUC-ის მაჩვენებლის მიხედვით ომეპრაზოლთან ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის საერთო ფარმაკოლოგიური მოქმედება იზრდება 47%-ით. ამ მონაცემების მიხედვით, ომეპრაზოლთან ერთდროული გამოყენებისას ცილოსტაზოლის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 50 მგ-ს 2-ჯერ დღეში.

ციტოქრომი P-450 ფერმენტების სუბსტრატები

ცილოსტაზოლი ზრდის ლოვასტატინის (CYP3A4-ის მგრძნობიარე სუბსტრატი) და მისი β-ჰიდროქსილური მეტაბოლიტის AUC-ს 70%-ით. სიფრთხილით გამოიყენება ცილოსტაზოლი ვიწრო თერაპიული ინდექსის მქონე CYP3A4-ის სუბსტრატებტან ერთად (მაგ., ციზაპრიდი, გალოფანტრინი, პიმოზიდი, ჭვავის რქის წარმოებულებს). სიფრთხილით გამოიყენება ცილოსტაზოლი სტატინებთან ერთად, რომლებიც მეტაბოლიზდება CYP3A4-ს მონააწილეობით, მაგ., სიმვასტატინი, ატორვასტატინი და ლოვასტატინი.

ციტოქრომი P-450-ის ფერმენტების ინდუქტორები

CYP3A4-ის და CYP2C19-ის ინდუქტორების (მაგ., კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, რიფამპიცინი და კრაზანა (St. John's wort)) გავლენა ცილოსტაზოლის ფარმაკოკინეტიკაზე შესწავლილი არ არის. ერთდროული გამოყენებისას თეორიულად შესაძლებელია ცილოსტაზოლის ანტიაგრეგანტული ეფექტის შემცირება, ამიტომ ცილოსტაზოლის  CYP3A4-ის და CYP2C19-ის ინდუქტორებთან ერთდროული გამოყენებისას საჭიროა  სისხლდენის დროის კონტროლი.

კლინიკური კვლევებით დადასტურებულია, რომ მოწევა (CYP1A2-ის აქტივობის გამაძლიერებელი ფაქტორი) ამცირებს ცილოსტაზოლის პლაზმურ კონცენტრაციას 18% -ით.

სხვა პოტენციური ურთიერთქმედება

სიფრთხილით გამოიყენება ცილოსტაზოლი ჰიპოტენზიურ საშუალებებთან და სხვა პრეპარატებთან ერთად, რომლებიც პოტენციურად ამცირებენ არტერიულ წნევას, რადგან შეიძლება განვითარდეს ადიტიური ჰიპოტენზიური ეფექტი რეფლექსური ტაქიკარდიით.

ფერტილობა, ორსულობა და ძუძუთი კვება

ორსულობა

არ არსებობს მონაცემები ორსულ ქალებში ცილოსტაზოლის გამოყენების შესახებ. ცხოველებში ჩატარებული კვლევებით დაფიქსირდა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა. ადამიანებისთვის პოტენციური რისკი უცნობია. ორსულობის დროს ცილოსტანი არ გამოიყენება.

ლაქტაცია

ცხოველების კვლევებში ცილოსტაზოლი გადადიოდა დედის რძეში. ადამიანებში ცილოსტაზოლის ექსკრეცია დედის რძეში უცნობია. ახალშობილებში მოსალოდნელი არასასურველი ეფექტის გამო, ძუძუთი კვების დროს ცილოსტანის გამოყენება არ არის რეკომენდებული.

ფერტილობა

ცილოსტაზოლი შექცევითად ამცირებდა მდედრი თაგვების, მაგრამ არა სხვა სახეობის ცხოველების, ნაყოფიერებას. კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

ზეგავლენა ავტომობილისა და მექანიზმების მართვის უნარზე

ცილოსტაზოლმა შეიძლება გამოიწვიოს თავბრუსხვევა. თუ ცილოსტაზოლის ტაბლეტების მიღების შემდეგ, თქვენ გრძნობთ თავბრუსხვევას, არ მართოთ ავტომობილი და არ გამოიყენოთ იარაღები ან მექანიზმები და დაუკავშირდით თქვენს ექიმს ან ფარმაცევტს.

გვერდითი ეფექტები

კლინიკურ კვლევებში ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო თავის ტკივილი (>30%), დიარეა და პათოლოგიური დეფეკაცია (თითოეულში > 15%). ეს რეაქციები, ჩვეულებრივ, მსუბუქი და ზომიერი ინტენსივობის იყო, და დოზის შემცირება მათ შემცირებას იწვევდა.

კლინიკურ კვლევებსა და პოსტ-მარკეტინგული პერიოდის განმავლობაში დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები მოცემულია ცხრილში.

სიხშირის განსაზღვრა:

ძალიან ხშირი (≥1/10)

ხშირი (≥1/100-დან <1/10-მდე)

არც ისე ხშირი (≥1/1 000-დან <1/100-მდე)

იშვიათი (≥1/10 000-დან <1/1 000-მდე)

ძალიან იშვიათი (<1 / 10,000)

არ არის ცნობილი (არსებული მონაცემებით სიხშირის განსაზღვრა შეუძლებელია)

პოსტ-მარკეტინგულ პერიოდში დაფიქსირებული რეაქციების სიხშირე არ არის ცნობილი (არსებული მონაცემებით სიხშირის განსაზღვრა შეუძლებელია).

ცნობილი (არსებული მონაცემებით სიხშირის განსაზღვრა შეუძლებელია).

სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ხშირი არც ისე ხშირი იშვიათი   არ არის ცნობილი	ეკქიმოზი ანემია   სისხლდენის დროის გახანგრძლივება, თრომბოციტოპენია სისხლდენის ტენდენცია, თრომბოციტოპენია, გრანულოციტოპენია, აგრანულოციტოზი, ლეიკოპენია, პანციტოპენია, აპლასტიური ანემია
იმუნური სისტემის მხრივ  დარღვევები	არც ისე ხშირი	ალერგიული რეაქცია
მეტაბოლიზმი და კვების დარღვევები	ხშირი არც ისე ხშირი	შეშუპება (პერიფერიული, სახის), ანორექსია ჰიპერგლიკემია, შაქრიანი დიაბეტი
ფსიქიკური  დარღვევები	არც ისე ხშირი	შფოთვა
ნერვული სისტემის მხრივ  დარღვევები	ძალიან ხშირი ხშირი არც ისე ხშირი არ არის ცნობილი	თავის ტკივილი თავბრუსხვევა უძილობა, პათოლოგიური სიზმრები პარეზი, პარესთეზია
გულის მხრივ დარღვევები	ხშირი     არც ისე ხშირი	პალპიტაცია, ტაქიკარდია, სტენოკარდია, არითმია, პარკუჭოვანი ექსტრასისტოლები მიოკარდიუმის ინფარქტი, წინაგულების ფიბრილაცია, გულის შეგუბებითი უკმარისობა, სუპრავენტრიკულური ტაქიკარდია, პარკუჭოვანი ტაქიკარდია, სინკოპე
სისხლძარღვების მხრივ დარღვევები	არც ისე ხშირი     არ არის ცნობილი	სისხლჩაქცევა თვალში,  სისხლდენა ცხვირიდან,  სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან,  დაუზუსტებელი ჰემორაგია, ორთოსტატური ჰიპოტენზია სიმხურვალის შეგრძნება, ჰიპერტენზია, ჰიპოტენზია, ცერებრული ჰემორაგია, პულმონალური ჰემორაგია, სისხლჩაქცევა კუნთებში, სისხლდენა სასუნთქი გზებიდან, კანქვეშა ჰემორაგიები
კუჭ-ნაწლავის მხრივ დარღვევები	ძალიან ხშირი ხშირი არც ისე ხშირი	დიარეა, პათოლოგიური ფეკალიები გულისრევა და ღებინება, დისპეფსია, მეტეორიზმი, მუცლის ტკივილი გასტრიტი
ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ დარღვევები	არც ისე ხშირი	მიალიგია
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის   მდგომარეობები	ხშირი არც ისე ხშირი არ არის ცნობილი	გულმკერდის ტკივილი, ასთენია ციება, სისუსტე პირექსია, ტკივილი
კვლევები	არ არის ცნობილი	შარდმჟავას დონის მომატება, სისხლში შარდოვანას დონის მომატება, სისხლში კრეატინინის დოზის გაზრდა

ცილოსტაზოლის და სხვა ვაზოდილატატორების ერთდროული გამოყენებისას, რომლებიც იწვევს რეფელექსურ ტაქიკარდიას, მაგ., დიჰიდროპირიდინის კალციუის არხების ბლოკატორები, აღინიშნებოდა პალპიტაციის და პერიფერიული შეშუპების განვითარების სიხშირის გაზრდა.

ერთადერთი გვერდითი მოვლენა, რომლის შედეგადაც პაციენტებში (≥3%) ხდებოდა მკურნალობის შეწყვეტა იყო თავის ტკივილი. მკურნალობის შეწყვეტის სხვა ხშირი მიზეზები იყო პალპიტაცია და დიარეა (ორივე 1.1%).

ცილოსტაზოლმა თავისთავად  შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკის გაზრდა და ეს რისკი შეიძლება გაიზარდოს პოტენციურად სისხლდენის გამომწვევ სხვა საშუალებებთან ერთდროული გამოყენებისას.

შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში შეიძლება გაიზარდოს ინტრაოკულური სიხლჩაქცევის განვითარების რისკი.

70 წელზე მეტი ასაკის პაციენტებში აღინიშნება დიარეის და პალპიტაციის სიხშირის გაზრდა.

ჭარბი დოზირება

ინფორმაცია მწვავე ჭარბი დოზირების შესახებ ადამიანებში შეზღუდულია.  მოსალოდნელი სიმპტომები შეიძლება იყოს მძიმე თავის ტკივილი, დიარეა, ტაქიკარდია და გულის არითმიები. საჭიროა პაციენტების დაკვირვება და შემანარჩუნებელი თერაპიის ჩატარება. საჭიროა კუჭის დაცლა ღებინების გამოწვევით ან კუჭის ამორეცხვით.

ფარმაკოლოგიური თვისებები

ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები, ჰეპარინის გარდა. ცილოსტაზოლი.

მოქმედების მექანიზმი

ცილოსტაზოლი და ზოგიერთი მისი მეტაბოლიტი არიან ფოსფოდიესთერაზა III-ის ინჰიბიტორები, რომლებიც თრგუნავს ციკლური AMP-ის დეგრადაციას, რაც ზრდის cAMP-ის კონცენტრაციას სხვადასხვა ქსოვილში, მათ შორის თრომბოციტებსა და სისხლძარღვებში.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

ცხრა პლაცებოკონტროლირებადი კვლევების გენერირებული მონაცემებით (რომლებშიც ცილოსტაზოლი 1 634 პაციენტში გამოიყენებოდა)  ცილოსტაზოლი აუმჯობესებდა ფიზიკურ შრომისუნარიანობას, რაც აისახებოდა სარბენ ბილიკზე ტესტირებისას კოჭლობის აბსოლუტური დისტანციის (ACD, ან მაქსიმალური გავლილი მანძილი) და კოჭლობის საწყისი დისტანციის (ICD, ან ტკივილის გარეშე გავლილი მანძილი) ცვლილებებით. 24 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ ცილოსტაზოლის დანიშვნისას დოზით 100 მგ 2-ჯერ დღეში აღინიშნებოდა ACD-ის საშუალო მაჩვენებლის 60.4 მეტრიდან 129.1 მეტრამდე გაზრდა, ხოლო ICD-ის მაჩვენებელი საშუალოდ 47.3 მეტრიდან 93.6 მეტრამდე გაიზარდა.

ცხრა კვლევის გენერირებული მონაცემების მეტა-ანალიზმა აჩვენა, რომ 100 მგ ცილოსტაზოლის 2-ჯერ დღეში გამოყენებისას მიღწეული იქნა მნიშვნელოვანი აბსოლუტური გაუმჯობესება პლაცებოსთან შედარებით მაქსიმალური გავლილი მანძილის (ACD) გაზრდის მხრივ - 42 მეტრით მეტი საწყის მონაცემთან მიმართებაში. ეს შეესაბამება პლაცებოსთან შედარებით 100%-იან გაუმჯობესებას. ეს ეფექტი უფრო დაბალია დიაბეტის მქონე პაციენტებში.

ცხოველებში ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ცილოსტაზოლს აქვს ვაზოდილატაციური ეფექტი, რაც დადასტურდა მცირე კვლევებით ადამიანებში, როდესაც წვივებში სისხლისმიმოქცევა განისაზღვრებოდა ტენტომეტრული პლეტიზმოგრაფიით. in vitro ცილოსტაზოლი ასევე აინჰიბირებს ვირთაგვებისა და ადამიანების გლუვი კუნთების უჯრედების პროლიფერაციას და თრომბოციტებიდან თრომბოციტური ზრდის ფაქტორისა და PF-4 გამოთავისუფლებას.

ცხოველებში და ადამიანებში ჩატარებულმა კვლევებმა (in vivo და ex vivo) აჩვენა, რომ ცილოსტაზოლი შექცევადად თრგუნავს თრომბოციტების აგრეგაციას. ინჰიბირება ეფექტიანია მთელი რიგი აგრეგანტების  (მათ შორის, ძვრის სტრესი, არაქიდონის მჟავა, კოლაგენი, ADP და ადრენალინი) წინააღმდეგ; ადამიანებში ინჰიბირება 12 საათამდე გრძელდება, ხოლო ცილოსტაზოლის გამოყენების შეწყვეტის შემდეგ აგრეგაციის აღდგენა ხდება 48-96 საათის განმავლობაში,  შექცევადი ჰიპერაგრეგაციის გარეშე.

შესწავლილი იყო ცილოსტაზოლის ზეგავლენა პლაზმაში მოცირკულირე ლიპიდებზე. 100 მგ ცილოსტაზოლის 2-ჯერ დღეში 12 კვირიანი გამოყენების შემდეგ პლაცებოსთან შედარებით აღინიშნებოდა ტრიგლიცერიდების დონის 0.33 მმოლ/ლ-ით (15%) შემცირება და HDL-ქოლესტერინის დონის 0.10 მმოლ/ლ-ით (10%) გაზრდა.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

რანდომიზებული, ორმაგი ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებადი IV ფაზის კვლევა ჩატარდა ცილოსტაზოლის გრძელვადიანი ეფექტების შესაფასებლად, აქცენტი გაკეთდა სიკვდილიანობასა და უსაფრთხოებაზე. საერთო ჯამში, კვლევაში მონაწილეობდა გარდამავალი კოჭლობის მქონე 1 439 პაციენტი, რომლებსაც არ აღენიშნებოდა გულის უკმარისობა და რომლებიც 3 წლის განმავლობაში იღებდნენ ცილოსტაზოლს ან პლაცებოს. სიკვდილიანობის მხვრივ კაპლან-მეიერის მეთოდით შეფასებისას 36 თვის განმავლობაში დაფიქსირებული მონაცემებით გამოსაკვლევი პრეპარატის 18 თვიანი გამოყენების შემდეგ  ლეტალობის მაჩვენებელი ცილოსტაზოლისთვის შეადგენდა 5.6%-ს (95% CI 2.8%-დან 8.4%-მდე), ხოლო პლაცებოსთვის - 6.8%-ს (95% CI 1.9%-დან 11.5%-მდე) პლაცებოზე. ცილოზაზოლის ხანგრძლივი მკურნალობაი არ იწვევდა პრობლემებს უსაფრთხოების მხრივ.

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

პერიფერიული სისხლძარღვების დაავადებების მქონე პაციენტებში 100 მგ ცილოსტაზოლის 2-ჯერ დღეში მრავალჯერადი გამოყენების შემდეგ სტაბილური მდგომარეობა 4 დღის განმავლობაში მიიღწევა.

აბსორბცია

ცილოსტაზოლის და მისი პირველადი მოცირკულირე მეტაბოლიტების Cmax ნაკლებად პროპორციულად იზრდება დოზის გაზრდასთან ერთად. ამავე დროს ცილოსტაზოლის და მისი მეტაბოლიტების AUC დაახლოებით დოზის პროპორციულად იზრდება.

განაწილება

ცილოსტაზოლის 95-98% უკავშირდება პლაზმის ცილებს, ძირითადად ალბუმინებს. დეჰიდროცილოსტაზოლის  კავშირი არის დაახლოებით 97.4%, ხოლო 4'-ტრანს-ჰიდროქსი-ცილოსტაზოლის - 66%.

ბიოტრანსფორმაცია

ცილოსტაზოლის ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი არის 10.5 სთ. არსებობს ორი ძირითადი მეტაბოლიტი, დეჰიდროცილოსტაზოლი და 4'-ტრანს-ჰიდროქსიცილოსტაზოლი, ორივე მათგანს მსგავსი ნახევარგამოყოფის პერიოდი აქვს.

საწყის ნივთიერებასთან შედარებით დეჰიდროცილოსტაზოლი 4-7-ჯერ უფრო მეტად აქტიურია თრომბოციტების ანტიაგრეგაციის მხრივ, ხოლო 4'-ტრანს-ჰიდროქსიმეტაბოლიტი 5-ჯერ უფრო ნაკლებად აქტიურია. დეჰიდრო- და 4'-ტრანს-ჰიდროქსიმეტაბოლიტების პლაზმური კონცენტრაციები (იზომება AUC–ის მაცვენებლის მიხედვით) არის უცვლელი ცილოსტაზოლის კონცენტრაციის ≈41% და ≈12%.

ცილოსტაზოლი მეტაბოლიზდება და გამოიყოფა ძირითადად თირკმლებით. მის მეტაბოლიზმში მონაძილე ძირითადი იზოფერმენტებია ციტოქრომი P-450 CYP3A4, მცირე ხარისხით CYP2C19 და კიდევ უფრო მცირე ხარისხით CYP1A2.

ელიმინაცია

ელიმინაციის ძირითადი გზა არის თირკმლები (74%), ხოლო დანარჩენი ნაწილი გამოიყოფა განავლით. შარდში არ ფიქსირდება უცვლელი ცილოსტაზოლის რაოდენობა, ხოლო დოზის 2%-ზე ნაკლები გამოიყოფა დეჰიდროცილოსტაზოლის სახით. დოზის დაახლოებით 30% გამოიყოფა შარდით 4'-ტრანს-ჰიდროქსიმეტაბოლიტის სახით. დარჩენილი ნაწილი გამოიყოფა სხვადასხვა მეტაბოლიტების სახით, რომელთა ცალკეული რაოდენობა არ აღემატება მიღებული დოზის 5%-ს.

არ არსებობს მტკიცებულება, რომ ცილოსტაზოლი აინდუცირებს ღვიძლის მიკროსომულ ფერმენტებს.

ხანდაზმულები

ცილოსტაზოლის და მისი მეტაბოლიტების ფარმაკოკინეტიკაზე მნიშვნელოვან ზეგავლენას არ ახდენს ასაკი ან სქესი 50-80 წლის ასაკის ჯანმრთელ სუბიექტებში.

თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პირებში, თავისუფალი ცილოსტაზოლის წილი 27%-ით უფრო მაღალი იყო, ხოლო Cmax და AUC, შესაბამისად, 29% და 39%-ით უფრო დაბალი იყო, ვიდრე თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში. თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში დეჰიდრომეტაბოლიტის Cmax და AUC 41% და 47%-ით უფრო დაბალი იყო, თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში 4'-ტრანს-ჰიდროქსიცილოოსტაზოლის Cmax და AUC იყო 173% და 209%-ით უფრო მაღალი იყო. პრეპარატი არ უნდა დაინიშნოს პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <25 მლ/წთ.

ღვიძლის უკმარისობა

არ არსებობს მონაცემები პრეპარატის გამოყენების შესახებ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ღვიძლის საშუალო ან მძიმე ხარისხის უკმარისობა, ვინაიდან ცილოსტაზოლი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლის ფერმენტებით; ასეთ პაციენტებში პრეპარატი არ გამოიყენება.

უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები

სხვა დადებითი ინოტროპული და ვაზოდილატაციური აგენტების მსგავსად, ცილოსტაზოლმა გამოიწვია ძაღლებში დაზიანებები გულ-სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ. ასეთი დაზიანებები არ აღინიშნებოდა ვირთაგვებსა და მაიმუნებში და მოცემული სახეობისთვის სპეციფიკურად ითვლება. კვლევებმა ძაღლებსა და მაიმუნებში არ გამოავლინა QTc ინტერვალის გახანგრძლივება ცილოსტაზოლის ან მისი მეტაბოლიტების გამოყენების შემდეგ.

in vivo მუტაგენობის კვლევები აღმოჩნდა უარყოფითი ბაქტერიული გენების მუტაციის, ბაქტერიული დნმ-ის, ძუძუმწოვრების უჯრედების გენების მუტაციასა და თაგვების ძვლის ტვინის ქრომოსომული აბერაციების მხრივ. in vitro ტესტებში ჩინური ზაზუნას საკვერცხის უჯრედებზე ცილოსტაზოლმა გამოიწვია სუსტი ქრომოსომული აბერაციები, მაგრამ მნიშვნელოვნად გაზარდა მათი სიხშირე.

კანცეროგენობის შესწავლისას ორწლიანი კვლევების დროს არ დაფიქსირებულა ნეოპლსტიკური პოტენციალი ვირთაგვებში 500 მგ/კგ/დღეში, ხოლო თაგვებში 1000 მგ/კგ/დღეში პერორალური დოზირებისას (კვებისას).

ვირთაგვებში ორსულობის დროს გამოყენებისას აღინიშნებოდა ნაყოფის წონის შემცირდა. გარდა ამისა, მაღალი დოზების გამოყენებისას აღინიშნებოდა ნაყოფის გარეგნული, ვისცერალური და ჩონჩხის დარღვევები. უფრო დაბალი დოზების გამოყენებისას აღინიშნებოდა გაძვალების შენელება. ორსულობის გვიან ვადებში გამოყენება იწვევდა მკვდარშობადობის სიხშირის გაზრდას და ნაყოფის წონის შემცირებას. შთამომავლობის წონის შემცირებას. ბოცვერებში მაღალი ხარისხით აღინიშნებოდა მკერდის გაძვალების შემცირება.

ცილოსტაზოლი აინჰიბირებდა თაგვების ოოციტების მომწიფებას in vitro, ხოლო მდედრ თაგვებში იწვევდა ფერტილობის შექცევად დარღვევებს. ვირთაგვებსა და  არაჰომონოიდ პრიმატებში ფერტილობაზე ზეგავლენა არ აღინისნებოდა. ადამიანებისთვის აქტუალობა უცნობია.

ფარმაცევტული თვისებები

დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი

მიკროკრისტალური ცელულოზა

ლაქტოზას მონოჰიდრატი

ნატრიუმის ლაურალსულფატი

პოლივინილპიროლიდონი

მაგნიუმის სტეარატი

შეუთავსებლობა

მონაცემები არ არსებობს.

ვარგისობის ვადა

24 თვე.

უსაფრთხოების სპეციალური ზომები შენახვისას

ინახება მშრალ, სინათლისგან დაცულ ადგილას არა უმეტესს 30 °C ტემპერატურაზე ორიგინალურ შეფუთვაში. ინახება ბავშვებისგან მიუწდომელ ადგილას.

კონტეინერის შემცველობა და შემადგენლობა

20 ტაბლეტი პვქ/ალუ ბლისტერში. 3 ბლისტერი გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მუყაოს კოლოფში.

 უტილიზაციის უსაფრთხოების სპეციალური ზომები

არ არსებობს სპეციალური მოთხოვნები.

 გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.