კარდატუქსანი - Kardatuxan 2.5მგ 56 ტაბლეტი
ჩვენება: განკუთვნილია ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკისთვის მოზრდილ პაციენტებში
კარდატუქსანი®
საერთაშორისო არადაპატენტებული დასახელება: რივაროქსაბანი (rivaroxaban)
გამოშვების ფორმა: აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები
შემადგენლობა
თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს:
აქტიური ნივთიერება: რივაროქსაბანი 2,5 მგ.
დამხმარე ნივთიერებები: ტაბლეტის ბირთვი: ლაქტოზას მონოჰიდრატი, მიკროკრისტალური ცელულოზა (ტიპი 101), ნატრიუმის კროსკარმელოზა, ჰიპრომელოზა 6 cP, ნატრიუმის ლაურილ სულფატი, მაგნიუმის სტეარატი; აპკიანი საფარი: ოპადრაი II 33G220013 ყვითელი (ჰიპრომელოზა 6 cP, ტიტანის დიოქსიდი (E171), ლაქტოზას მონოჰიდრატი, მაკროგოლი პეგ 4000 (E1521), ტრიაცეტინი, რკინის ოქსიდი ყვითელი (E172).
აღწერა
მრგვალი, ორმხრივ ამოზნექილი, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები, ყვითელი ფერის, დაახლოებით 5,5 მმ დიამეტრის, გრავირებით "D0" ერთ მხარეს.
ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტითრომბოზული საშუალებები, Xa ფაქტორის პირდაპირი ინჰიბიტორები.
ათქ კოდი: B01AF01
ასევე, იხილეთ: კარდატუქსანი - Kardatuxan 10მგ 28 ტაბლეტი
ფარმაკოლოგიური თვისებები
ფარმაკოდინამიკა
მოქმედების მექანიზმი
რივაროქსაბანი არის Xa ფაქტორის შერჩევითი პირდაპირი ინჰიბიტორი პერორალური მიღებისას მაღალი ბიოშეღწევადობით. Xa ფაქტორის დათრგუნვა აფერხებს კოაგულაციის კასკადის შინაგანი და გარეგანი აქტივაციის გზებს, რაც აფერხებს როგორც თრომბინის წარმოქმნას, ისე თრომბების ფორმირებას. რივაროქსაბანი არ აინჰიბირებს თრომბინს (გააქტიურებული II ფაქტორი) და არ გამოვლენილა მისი ზემოქმედება თრომბოციტებზე.
ფარმაკოდინამიკური ეფექტები
ადამიანებში შეინიშნება Xa ფაქტორის აქტივობის დოზადამოკიდებული დათრგუნვა. რივაროქსაბანი ახდენს დოზადამოკიდებულ ზემოქმედებას პროთრომბინის დროზე (პდ), რომელიც კარგ კორელაციაშია რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციასთან (r = 0.98), თუ ანალიზისთვის გამოიყენება ნაკრები Neoplastin. სხვა რეაქტივების გამოყენების შემთხვევაში შედეგები განსხვავდება. პროთრომბინის დრო უნდა გაიზომოს წამებში, რადგან საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა დაკალიბრებულია და დამოწმებულია მხოლოდ კუმარინის წარმოებულებისთვის და არ შეიძლება გამოყენებულ იქნას სხვა ანტიკოაგულანტებისთვის.
რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკის ცვლილებების კლინიკურ-ფარმაკოლოგიურ კვლევაში ჯანმრთელ ზრდასრულ მოხალისეებში (n = 22), შესწავლილი იყო პროთრომბინის კომპლექსის ორი განსხვავებული ტიპის კონცენტრატის ერთჯერადი დოზების (50 სე/კგ) ეფექტი: 3-ფაქტორიანი (ფაქტორები II, IX და X) და 4-ფაქტორიანი (II, VII, IX და X ფაქტორები). პროთრომბინის კომპლექსის სამფაქტორიანი კონცენტრატი ამცირებდა საშუალო პროთრომბინის დროის მნიშვნელობებს (Neoplastin) დაახლოებით 1.0 წამით 30 წუთის განმავლობაში, ხოლო პროთრომბინის კომპლექსის 4-ფაქტორიანი კონცენტრატი ამცირებდა ამ მნიშვნელობებს დაახლოებით 3.5 წამით. ამის საპირისპიროდ, პროთრომბინის კომპლექსის 3-ფაქტორიან კონცენტრატს ჰქონდა უფრო ძლიერი და უფრო სწრაფი საერთო ეფექტი ენდოგენური თრომბინის წარმოქმნის ცვლილებების შექცევადობაზე, ვიდრე პროთრომბინის კომპლექსის 4-ფაქტორიან კონცენტრატს (იხ. ნაწილი "ჭარბი დოზირება").
ასევე, რივაროქსაბანი დოზადამოკიდებულად ზრდის გააქტიურებულ ნაწილობრივ თრომბოპლასტინის დროს (გნთდ) და HepaTest-ის შედეგს; თუმცა, ამ პარამეტრების გამოყენება რეკომენდებული არ არის რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაფასებლად. რივაროქსაბანით მკურნალობის დროს საჭირო არ არის სისხლის შედედების პარამეტრების მონიტორინგი. თუმცა, თუ არსებობს კლინიკური საფუძველი, რივაროქსაბანის კონცენტრაცია შეიძლება გაიზომოს კალიბრირებული რაოდენობრივი ანტი-Xa აქტივობის ტესტის გამოყენებით (იხ. ნაწილი „ფარმაკოკინეტიკა“).
კლინიკური ეფექტიანობა და უსაფრთხოება
მწვავე კორონარული სინდრომი
რივაროქსაბანის კლინიკური კვლევის პროგრამა შემუშავებული იყო მისი ეფექტიანობის დემონსტრირების მიზნით გულ-სისხლძარღვთა გართულებებისგან სიკვდილიანობის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის პროფილაქტიკაში პაციენტებში, რომლებმაც ცოტა ხნის წინ გადაიტანეს მწვავე კორონარული სინდრომი (მიოკარდიუმის ინფარქტი ST-სეგმენტის ელევაციით, მიოკარდიუმის ინფარქტი ST-სეგმენტის ელევაციის გარეშე ან არასტაბილური სტენოკარდია). საკვანძო ორმაგ ბრმა ATLAS ACS 2 TIMI 51 კვლევაში, 15526 პაციენტი რანდომიზებული იყო 1:1:1 შეფარდებით მკურნალობის სამი ჯგუფიდან ერთ-ერთში: რივაროქსაბანი 2.5 მგ დღეში ორჯერ, რივაროქსაბანი 5 მგ ორჯერ დღეში, ან პლაცებო ორჯერ დღეში აცეტილსალიცილის მჟავასთან ან აცეტილსალიცილის მჟავასთან და თიენოპირიდინის წარმოებულთან (კლოპიდოგრელი ან ტიკლოპიდინი) კომბინაციაში. 55 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებს ანამნეზში უნდა ჰქონოდათ შაქრიანი დიაბეტი ან მიოკარდიუმის ინფარქტი. მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 13 თვე, ხოლო მკურნალობის საერთო ხანგრძლივობამ მიაღწია 3 წელს. პაციენტთა 93.2% იღებდა აცეტილსალიცილის მჟავას თიენოპირიდინის წარმოებულთან ერთად, ხოლო პაციენტების 6.8% იღებდა მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას. პაციენტებს შორის, რომლებიც იღებდნენ ორმაგ ანტიაგრეგანტულ თერაპიას, პაციენტთა 98.8% იღებდა კლოპიდოგრელს, 0.9% იღებდა ტიკლოპიდინს და 0.3%-ს პრასუგრელს. პაციენტები იღებდნენ რივაროქსაბანის პირველ დოზას ჰოსპიტალიზაციის შემდეგ 24 საათიდან (მინიმუმ) 7 დღემდე (საშუალოდ 4.7 დღე), მაგრამ რაც შეიძლება მალე მწვავე კორონარული სინდრომის დროს სტაბილიზაციის შემდეგ, რევასკულარიზაციის პროცედურების ჩათვლით, და იმ დროს, როდესაც პარენტერალური ანტიკოაგულაციური თერაპია ჩვეულებრივ წყდება.
რივაროქსაბანის მიღებამ როგორც 2,5 მგ დოზით 2-ჯერ დღეში, ასევე 5 მგ დოზით 2-ჯერ დღეში ეფექტიანად შეამცირა გულ-სისხლძარღვთა გართულებების სიხშირე სტანდარტული ანტითრომბოციტული თერაპიის ფონზე. სიკვდილიანობა შემცირდა რივაროქსაბანით 2.5 მგ ორჯერ დღეში და არსებობს მტკიცებულება, რომ უფრო დაბალი დოზა ამცირებს სისხლდენის რისკს. ამიტომ, ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკისთვის ზრდასრულ პაციენტებში მწვავე კორონარული სინდრომის შემდეგ, გულის სპეციფიკური ბიომარკერების გაზრდილი მაჩვენებლებით, რივაროქსაბანი რეკომენდებულია დოზით 2,5 მგ 2-ჯერ დღეში აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად ან აცეტილსალიცილის მჟავასთან და კლოპიდოგრელთან ან ტიკლოპიდინთან ერთად.
პლაცებოსთან შედარებით, რივაროქსაბანმა მნიშვნელოვნად შეამცირა გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობის, მიოკარდიუმის ინფარქტისა და ინსულტის კომბინირებული პირველადი საბოლოო წერტილის სიხშირე. სარგებელი განპირობებული იყო გულ-სისხლძარღვთა გართულებებით სიკვდილიანობის და მიოკარდიუმის ინფარქტის სიხშირის შემცირებით და დაფიქსირდა მკურნალობის ადრეულ ეტაპზე და შენარჩუნდა მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში (იხ. ცხრილი 1 და სურათი 1). ასევე მნიშვნელოვნად შემცირდა პირველი მეორადი საბოლოო წერტილის სიხშირე (საერთო სიკვდილიანობა, მიოკარდიუმის ინფარქტი ან ინსულტი). დამატებითმა რეტროსპექტულმა ანალიზმა აჩვენა სტენტის თრომბოზის სიხშირის ნომინალურად მნიშვნელოვანი შემცირება პლაცებოსთან შედარებით (იხ. ცხრილი 1). უსაფრთხოების ძირითადი პირველადი შედეგის სიხშირე (TIMI-ს კლასიფიკაციით დიდი სისხლდენა, რომელიც არ არის დაკავშირებული აორტო-კორონარულ შუნტირებასთან) უფრო მაღალი იყო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს, ვიდრე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს (იხ. ცხრილი 3). თუმცა, ლეტალური გამოსავლით სისხლდენის, არტერიული ჰიპოტენზიის სიხშირე, რომელიც საჭიროებდა ინტრავენური ინოტროპული პრეპარატების შეყვანას, და სისხლდენის გასაჩერებლად ქირურგიულ ჩარევას, მსგავსი იყო რივაროქსაბანისა და პლაცებოს ჯგუფებს შორის.
ცხრილში 2 წარმოდგენილია ეფექტიანობის შედეგები პაციენტებში, რომლებსაც ჩაუტარდათ პერკუტანული კორონარული ინტერვენცია. უსაფრთხოების ანალიზის შედეგები პაციენტების ამ ქვეჯგუფში, რომლებსაც ჩატარებული აქვთ პერკუტანული კორონარული ინტერვენცია, შეესაბამებოდა უსაფრთხოების ანალიზის საერთო შედეგებს.
პაციენტები ბიომარკერების მაღალი მაჩვენებლებით (ტროპონინი ან CK-MB) და ინსულტის/ტრანზიტორული იშემიური შეტევის გარეშე შეადგენდნენ საკვლევი პოპულაციის 80%-ს. ამ პაციენტების პოპულაციაში მიღებული შედეგები ასევე შეესაბამებოდა ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების ანალიზის საერთო შედეგებს.
ცხრილი 1: ეფექტიანობის შედეგები III ფაზის ATLAS ACS 2 TIMI 51 კვლევიდან
|
საკვლევი პოპულაცია |
პაციენტები, რომლებმაც ცოტა ხნის წინ გადაიტანეს მწვავე კორონარული სინდრომია)
|
|
|
პრეპარატის დოზა |
რივაროქსაბანი2,5მგ დღეში ორჯერ,N=5114n (%) რისკების შეფარდება(HR) (95%„ნი“)მნიშვნელობაpბ ) |
პლაცებო N = 5113 n (%) |
|
სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა გართულებების შედეგად, მიოკარდიუმის ინფარქტი ან ინსულტი |
313 (6,1%) 0,84 (0,72–0,97), p = 0,020* |
376 (7,4%) |
|
ყველა მიზეზით სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი ან ინსულტი |
320 (6,3%) 0,83 (0,72–0,97), p = 0,016* |
386 (7,5%) |
|
სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა გართულებების შედეგად |
94 (1,8%) 0,66 (0,51–0,86), p = 0,002** |
143 (2,8%) |
|
სიკვდილი ყველა მიზეზით |
103 (2,0%) 0,68 (0,53–0,87), p = 0,002** |
153 (3,0%) |
|
მიოკარდიუმის ინფარქტი |
205 (4,0%) 0,90 (0,75–1,09), p = 0,270 |
229 (4,5%) |
|
ინსულტი |
46 (0,9%) 1,13 (0,74–1,73), p = 0,562 |
41 (0,8%) |
|
სტენტის თრომბოზი |
61 (1,2%) 0,70 (0,51–0,97), p = 0,033** |
87 (1,7%) |
ა) ანალიზის მოდიფიცირებული ნიმუში „დანიშნული მკურნალობის შესაბამისად“ (ITT) (ზოგადი ITT ნიმუში სტენტის თრომბოზისთვის)
ბ) პლაცებოსთან შედარებით; p მნიშვნელობა (ლოგარითმული რანგის კრიტერიუმები)
*სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი
** ნომინალურად მნიშვნელოვანი
ცხრილი 2: ეფექტიანობის შედეგები პაციენტებში, რომლებსაც ჩაუტარდათ პერკუტანული კორონარული ჩარევა III ფაზის ATLAS ACS 2 TIMI 51 კვლევაში
|
საკვლევი პოპულაცია |
პაციენტები, რომლებმაც ცოტა ხნის წინ გადაიტანეს მწვავე კორონარული სინდრომი, რომლებსაც უტარდებოდათ პერკუტანული კორონარული ჩარევა ა) |
|
|
პრეპარატის დოზა |
რივაროქსაბანი2,5მგ დღეში ორჯერ,N= 3114 n (%) HR(95%„ნდობის ინტერვალი“)მნიშვნელობაpb ) |
პლაცებო N = 3096 n (%) |
|
სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა გართულებების შედეგად, მიოკარდიუმის ინფარქტი ან ინსულტი |
153 (4,9%) 0,94 (0,75–1,17), p = 0,572 |
165 (5,3%) |
|
სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა გართულებების შედეგად |
24 (0,8%) 0,54 (0,33–0,89), p = 0,013** |
45 (1,5%) |
|
ყველა მიზეზით სიკვდილიანობა |
31 (1,0%) 0,64 (0,41–1,01), p = 0,053 |
49 (1,6%) |
|
მიოკარდიუმის ინფარქტი |
115 (3,7%) 1,03 (0,79–1,33), p = 0,829 |
113 (3,6%) |
|
ინსულტი |
27 (0,9%) 1,30 (0,74–2,31), p = 0,360 |
21 (0,7%) |
|
სტენტის თრომბოზი |
47 (1,5%) 0,66 (0,46–0,95), p = 0,026** |
71 (2,3%) |
ა) მოდიფიცირებული ნიმუში ITT (ზოგადი ITT ნიმუში სტენტის თრომბოზისთვის)
ბ) პლაცებოსთან შედარებით; p მნიშვნელობა (ლოგარითმული რანგის კრიტერიუმები)
** ნომინალურად მნიშვნელოვანი
ცხრილი 3: უსაფრთხოების შეფასების შედეგები III ფაზის ATLAS ACS 2 TIMI 51 კვლევაში
|
საკვლევი პოპულაცია |
პაციენტები, რომლებმაც ცოტა ხნის წინ გადაიტანეს მწვავე კორონარული სინდრომია) |
|
|
პრეპარატის დოზა |
რივაროქსაბანი2,5მგ დღეში ორჯერ N= 5115 n (%) HR(95%„ნი“)მნიშვნელობაpb ) |
პლაცებო N = 5125 n (%) |
|
დიდი სისხლდენა TIMI-ს კრიტერიუმებით, რომელიც დაკავშირებული არ არის აორტოკორონარულ შუნტირებასთან |
65 (1,3%) 3,46 (2,08–5,77) p = < 0,001* |
19 (0,4%) |
|
სისხლდენა ლეტალური გამოსავლით |
6 (0,1%) 0,67 (0,24–1,89), р = 0,450 |
9 (0,2%) |
|
კლინიკურად მნიშვნელოვანი ინტრაკრანიალური სისხლჩაქცევა |
14 (0,3%) 2,83 (1,02–7,86), p = 0,037 |
5 (0,1%) |
|
არტერიული ჰიპოტენზია, რომელიც მოითხოვს ინოტროპული პრეპარატების ვენაში შეყვანას |
3 (0,1%) |
3 (0,1%)
|
|
ქირურგიული ჩარევა სისხლდენის შესაჩერებლად |
7 (0,1%) |
9 (0,2%)
|
|
4 ან მეტი ერთეული სისხლის ტრანსფუზია 48 საათის განმავლობაში |
19 (0,4%) |
6 (0,1%)
|
ა) პოპულაცია უსაფრთხოების შესაფასებლად, მკურნალობაზე მყოფი პაციენტები
ბ) პლაცებოსთან შედარებით; p მნიშვნელობა (ლოგარითმული რანგის კრიტერიუმები)
*სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი
სურათი 1. დრო ეფექტიანობის პირველად საბოლოო წერტილამდე (სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა გართულებებისგან, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ან ინსულტი)
|
რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტების რიცხი |
||||||||||
|
რივაროქსაბანი |
5114 |
4431 |
3943 |
3199 |
2609 |
2005 |
1425 |
878 |
415 |
89 |
|
პლაცებო |
5113 |
4437 |
3974 |
3253 |
2664 |
2059 |
1460 |
878 |
421 |
87 |
გულის იშემიური დაავადება/პერიფერიული არტერიების დაავადება
III ფაზის COMPASS კვლევამ (27,395 პაციენტი, 78.0% მამაკაცი, 22.0% ქალი) აჩვენა რივაროქსაბანის ეფექტიანობა და უსაფრთხოება გულ-სისხლძარღვთა გართულებების, მიოკარდიუმის ინფარქტის, ინსულტის შედეგად სიკვდილის პროფილაქტიკაში პაციენტებში გულის იშემიური დაავადებით ან კლინიკურად გამოხატული პერიფერიული არტერიების დაავადებით, რომლებსაც აქვთ იშემიური გართულებების მაღალი რისკი. დაკვირვების პერიოდის მედიანა იყო 23 თვე, დაკვირვების მაქსიმალური პერიოდი - 3.9 წელი.
პაციენტები, რომლებსაც არ ესაჭიროებოდათ პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებით მუდმივი თერაპია, რანდომიზებული იყვნენ პანტოპრაზოლის ან პლაცებოს ჯგუფში. შემდეგ ყველა პაციენტი რანდომიზირებული იყო 1:1:1 თანაფარდობით ჯგუფებში რივაროქსაბანი 2.5 მგ ორჯერ დღეში/აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ დღეში ერთხელ, რივაროქსაბანი 5 მგ ორჯერ დღეში, ან აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ ერთხელ დღეში შესაბამის პლაცებოსთან ერთად.
გულის იშემიური დაავადების მქონე პაციენტებს აღენიშნებოდათ კორონარული არტერიების მრავლობითი დაზიანება და/ან მიოკარდიუმის ინფარქტი ანამნეზში. 65 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებს აღენიშნებოდათ ათეროსკლეროზი, რომელიც მოიცავდა სულ მცირე ორ სისხლძარღვს ან ჰქონდათ მინიმუმ ორი დამატებითი გულ-სისხლძარღვთა რისკის ფაქტორი.
გულის იშემიური დაავადების მქონე პაციენტები ერთვებოდნენ კვლევაში რომელიმე შემდეგი კრიტერიუმის არსებობისას: ქირურგიული ჩარევა, როგორიცაა შუნტირება ან პერკუტანული ტრანსლუმინალური ანგიოპლასტიკა, ან კიდურის/ტერფის ამპუტაცია არტერიული დაავადების გამო ანამნეზში; გარდამავალი კოჭლობა ტერფ-მხრის ინდექსით <0.90 და/ან პერიფერიული არტერიის მნიშვნელოვანი სტენოზით; საძილე არტერიის რევასკულარიზაცია ანამნეზში ან საძილე არტერიის ასიმპტომური სტენოზი ≥ 50%.
გამორიცხვის კრიტერიუმები მოიცავდა ორმაგი ანტიაგრეგანტული, სხვა ანტიაგრეგანტული (აცეტილსალიცილმჟავას გარდა) ან პერორალური ანტიკოაგულაციური თერაპიის საჭიროებას, სისხლდენის მაღალ რისკს, გულის უკმარისობას განდევნის ფრაქციით <30% ან III-IV კლასის (ნიუ-იორკის გულის ასოციაციის კლასიფიკაციის მიხედვით), ნებისმიერ იშემიურ არალაკუნარულ ინსულტს 1 თვის განმავლობაში, ნებისმიერ ჰემორაგიულ ან ლაკუნარულ ინსულტს ანამნეზში.
რივაროქსაბანი 2.5 მგ ორჯერ დღეში 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად დღეში ერთხელ უფრო ეფექტიანად ამცირებდა სიკვდილიანობას გულ-სისხლძარღვთა გართულებების გამო, მიოკარდიუმის ინფარქტისა და ინსულტის სიხშირეს (იხ. ცხრილი 4 და სურათი 2), ვიდრე 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავა დღეში ერთხელ. პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს 2.5 მგ ორჯერ დღეში 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად დღეში ერთხელ, აღინიშნა ISTH (თრომბოზისა და ჰემოსტაზის საერთაშორისო საზოგადოება) მოდიფიცირებული შკალის მიხედვით დიდი სისხლდენების სიხშირის მნიშვნელოვანი მატება იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავას (იხ. ცხრილი 5).
ეფექტიანობის პირველად შედეგთან მიმართებაში, ორჯერ დღეში რივაროქსაბანის 2,5 მგ დღეში ერთხელ 100 მგ აცეტილსალიცილმჟავასთან ერთად უპირატესობა დღეში ერთხელ 100 მგ აცეტილსალიცილავასთან შედარებით იყო HR = 0,89 (95% ნდობის ინტერვალი 0,7–1,1) (სიხშირე 6,3% და 7,0%) ≥75 წლის ასაკის პაციენტებში და HR = 0.70 (95% ნდობის ინტერვალი 0.6–0.8) <75 წლის ასაკის პაციენტებში (3.6 % და 5.0%). ძირითადი სისხლდენის რისკი მოდიფიცირებული ISTH შკალის მიხედვით გაიზარდა HR = 2.12-მდე (95% ნდობის ინტერვალი 1.5-3.0) ≥75 წლის ასაკის პაციენტებში (5.2% და 2.5%) და HR = 1.53-მდე (95% ნდობის ინტერვალი 1.2-1.9) <75 წლის ასაკის პაციენტებში (2.6% და 1.7%).
პანტოპრაზოლმა 40 მგ დღეში ერთხელ ანტითრომბოზულ საშუალებებთან ერთად პაციენტებში, რომლებსაც არ აქვთ პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორების გამოყენების ჩვენებები, არ აჩვენა სარგებელი კუჭ-ნაწლავის ზედა ნაწილების გართულებების თავიდან ასაცილებლად (სისხლდენა, წყლული, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ზედა ნაწილების ობსტრუქცია ან პერფორაცია); კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ზედა ნაწილების გართულებების სიხშირე იყო 0,39/100 პაციენტზე წელიწადში ჯგუფში პანტოპრაზოლი 40 მგ დღეში ერთხელ და 0,44/100 პაციენტზე წელიწადში ერთხელ პლაცებოს ჯგუფში.
ცხრილი 4: ეფექტიანობის შეფასების შედეგები III ფაზის COMPASS კვლევიდან
|
საკვლევი პოპულაცია |
პაციენტები, რომლებსაც აქვთ გულის იშემიური დაავადება/პერიფერიული არტერიების დაავადება a) |
|||||
|
პრეპარატის დოზა |
რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2-ჯერ/დღეში აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში 100 მგ 1-ჯერ/დღეში N = 9152 |
აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ 1-ჯერ/დღეში
N= 9126 |
|
|||
|
|
პაციენტები მოვლენებით |
KM % |
პაციენტები მოვლენებით |
KM % |
HR (95 %„ნი“) |
მნიშვნელობაрბ) |
|
|
||||||
|
ინსულტი, მიოკარდიუმის ინფარქტი ან სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა გართულებების გამო |
379 (4,1%)
|
5,20% |
496 (5,4%) |
7,17% |
0,76 (0,66–0,86) |
p=0,00004* |
|
- ინსულტი |
83 (0,9%) |
1,17% |
142 (1,6%) |
2,23% |
0,58 (0,44–0,76) |
p=0,00006 |
|
- მიოკარდიუმის ინფარქტი |
178 (1,9%) |
2,46% |
205 (2,2%) |
2,94% |
0,86 (0,70–1,05) |
p=0,14458 |
|
- სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა გართულებების გამო |
160 (1,7%) |
2,19% |
203 (2,2%) |
2,88% |
0,78 (0,64–0,96) |
p=0,02053 |
|
ყველა მიზეზით სიკვდილიანობა |
313 (3,4%)
|
4,50% |
378 (4,1%) |
5,57% |
0,82 (0,71–0,96) |
|
|
კიდურების მწვავე იშემია |
22 (0,2%) |
0,27% |
40 (0,4%) |
0,60% |
0,55 (0,32–0,92) |
|
ა) ITT ნიმუში, პირველადი ანალიზი
ბ) 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან შედარებით; p მნიშვნელობა (ლოგარითმული რანგის კრიტერიუმები)
*ეფექტიანობის პირველადი შედეგის შემცირების სიხშირე იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი.
1-ჯერ/დღეში - დღეში ერთხელ; 2-ჯერ/დღეში - დღეში ორჯერ; „ნი“ — ნდობის ინტერვალი; „კმ“ % - მოვლენების მთლიანი რისკის შეფასება კაპლან-მეიერის მიხედვით, რომელიც გამოითვლება 900 დღის შემდეგ; „მი“ - მიოკარდიუმის ინფარქტი.
ცხრილი 5: უსაფრთხოების შეფასების შედეგები III ფაზის COMPASS კვლევიდან
|
საკვლევი პოპულაცია |
პაციენტები, რომლებსაც აქვთ გულის იშემიური დაავადება/პერიფერიული არტერიების დაავადება a) |
||
|
პრეპარატის დოზა |
რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2 р/ აცეტილსალიცილის მჟავასთან 100 მგ 1-ჯერ/დღეში N = 9152 n (რისკების ერთობლიობა%) |
აცეტილსალიცილის მჟავა100მგ1ჯერ/ დღეში
N= 9126 n (რისკების ერთობლიობა %) |
რისკების შეფარდება (95%„ნი“ )
მნიშვნელობაрბ ) |
|
დიდი სისხლდენა ISTH-ის მოდიფიცირებული შკალით |
288 (3,9%)
|
170 (2,5%)
|
1,70 (1,40–2,05) p < 0,00001 |
|
- სისხლდენა ლეტალური გამოსავლით |
15 (0,2%) |
10 (0,2%) |
1,49 (0,67–3,33) p=0,32164 |
|
-კლინიკურად გამოხატული სისხლდენა სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანი ორგანოდან (ლეტალური გამოსავლის გარეშე) |
63 (0,9%) |
49 (0,7%) |
1,28 (0,88–1,86) p=0,19679 |
|
-სისხლდენა ნაოპერაციები ჭრილობიდან, რომელიც საჭიროებს განმეორებით ოპერაციას(ლეტალური გამოსავლის გარეშე, სასიცოცხლოდ არამნიშვნელოვანი ორგანოდან) |
10 (0,1%) |
8 (0,1%) |
1,24 (0,49–3,14) p=0,65119 |
|
- სისხლდენა, რომელიც საჭიროებს ჰოსპიტალიზაციას (ლეტალური გამოსავლის გარეშე, სასიცოცხლოდ არამნიშვნელოვანი ორგანოდან, რომელიც არ საჭიროებს განმეორებით ოპერაციას) |
208 (2,9%) |
109 (1,6%) |
1,91 (1,51–2,41) p < 0,00001 |
|
-ჰოსპიტალიზაცია მომდევნო დღემდე |
172 (2,3%) |
90 (1,3%) |
1,91 (1,48–2,46) p < 0,00001 |
|
-24 საათამდე ჰოსპიტალიზაციით |
36 (0,5%) |
21 (0,3%) |
1,70 (0,99–2,92) p=0,04983 |
|
დიდი კუჭ-ნაწლავური სისხლდენა |
140 (2,0%) |
65 (1,1%) |
2,15 (1,60–2,89) p < 0,00001 |
|
დიდი ინტრაკრანიალური სისხლდენა |
28 (0,4%) |
24 (0,3%) |
1,16 (0,67–2,00) p=0,59858 |
ა) ITT ნიმუში, პირველადი ანალიზი
ბ) 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან შედარებით; p მნიშვნელობა (ლოგარითმული რანგის კრიტერიუმები)
1-ჯერ/დღეში - დღეში ერთხელ; 2-ჯერ/დღეში - დღეში ორჯერ; „ნი“ — ნდობის ინტერვალი; კუმულ. რისკი - მოვლენების განვითარების მთლიანი რისკის შეფასება (კაპლან-მეიერის შეფასება), რომელიც გამოითვლება 30 თვის შემდეგ; „თჰსს“ - თრომბოზის და ჰემოსტაზის საერთაშორისო საზოგადოება
სურათი 2. დრო ეფექტიანობის პირველად შედეგამდე (ინსულტი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა მოვლენის შედეგად) COMPASS კვლევაში
კუმულაციური ალბათობა
რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2-ჯერ დღეში + აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ 1-ჯერ დღეში
აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ 1-ჯერ დღეში
კაპლან მეიერის შეფასება 30 თვის შემდეგ:
რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2-ჯერ დღეში + აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ 1-ჯერ დღეში: 5,2 (4,7-5,8)
აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ 1-ჯერ დღეში: 7,2 (6,5-7,9)
შედარება
რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2-ჯერ დღეში + აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ 1-ჯერ დღეში
1-ჯერ დღეში 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან შედარებით
რისკების შეფარდება
(95% „ნი“):
0,76 (0.66-0.86)
დღეები რანდომიზაციის შემდეგ
|
რისკის ქვეშ მყოფი მონაწილეები |
|||||||
|
რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2 -ჯერ/დღ + აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ 1-ჯერ/დღ |
9152 |
9026 |
7898 |
6352 |
3911 |
2302 |
658 |
|
აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ 1-ჯერ/დღ |
9126 |
8982 |
7798 |
6233 |
3860 |
2253 |
668 |
პაციენტები, რომლებსაც ცოტა ხნის წინ ჩაუტარდათ ქვედა კიდურების რევასკულარიზაცია კლინიკურად გამოხატული პერიფერიული არტერიების დაავადების გამო
საკვანძო, ორმაგ ბრმა, III ფაზის VOYAGER PAD კვლევაში, 6564 პაციენტი, რომლებსაც ცოტა ხნის წინ ჩაუტარდათ ქვედა კიდურების წარმატებული რევასკულარიზაცია (ქირურგიული ან ენდოვასკულური, მათ შორის ჰიბრიდული) კლინიკურად გამოხატული პერიფერიული არტერიების დაავადების გამო, შემთხვევით გადანაწილდნენ ანტითრომბოზული მკურნალობის ერთ-ერთ ჯგუფში: რივაროქსაბანი 2.5 მგ. 2-ჯერ დღეში აცეტილსალიცილის მჟავასთან 100 მგ 1-ჯერ დღეში კომბინაციაში ან აცეტილსალიცილის მჟავას 100 მგ 1-ჯერ დღეში მონოთერაპია, 1:1 თანაფარდობით. პაციენტებს მიეცათ საშუალება დამატებით მიეღოთ კლოპიდოგრელი დღეში ერთხელ სტანდარტული დოზით არა უმეტეს 6 თვის განმავლობაში. კვლევის მიზანი იყო რივაროქსაბანის ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების ჩვენება აცეტილსალიცილმჟავასთან ერთად მიოკარდიუმის ინფარქტის, იშემიური ინსულტის, გულ-სისხლძარღვთა გართულებების შედეგად სიკვდილის, კიდურების მწვავე იშემიის და სისხლძარღვთა ამპუტაციის პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში, რომლებსაც ცოტა ხნის წინ ჩაუტარდათ ქვედა კიდურების წარმატებული რევასკულარიზაცია კლინიკურად მნიშვნელოვანი პერიფერიული არტერიების დაავადების გამო. კვლევა მოიცავდა ≥50 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებს, კლინიკურად გამოხატული ზომიერი და მძიმე ათეროსკლეროზული პერიფერიული არტერიების დაავადებით, რაც დოკუმენტურად დადასტურებული იყო ყველა შემდეგი კრიტერიუმით: კლინიკური (ანუ ფუნქციის შეზღუდვა), ანატომიური (ანუ თეძოს გარე არტერიის დისტალური პერიფერიული არტერიების დაავადების ვიზუალიზაცია) და ჰემოდინამიკური (ტერფ-მხრის ინდექსი ≤0.80 ან თით-მხრის ინდექსი ≤0.60 პაციენტებში, რომლებსაც ადრე არ ჩატარებიათ კიდურების რევასკულარიზაციის პროცედურები, და (ტერფ-მხრის ინდექსი ≤0.85 ან თით-მხრის ინდექსი ≤ 0.65 პაციენტებში, რომლებსაც უკვე ჩაუტარდათ ასეთი პროცედურები). კვლევიდან გამოირიცხნენ პაციენტები, რომლებსაც ესაჭიროებოდათ ორმაგი ანტიაგრეგანტული თერაპია >6 თვის განმავლობაში, ან ნებისმიერი დამატებითი ანტიაგრეგანტული თერაპია, გარდა აცეტილსალიცილის მჟავასი და კლოპიდოგრელის, ან პერორალური ანტიკოაგულაციური თერაპიისა, ასევე პაციენტები ინტრაკრანიალური სისხლდენით, ინსულტით ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევით ანამნეზში და პაციენტები <15 მლ/წთ-ით.
დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობა იყო 24 თვე, მაქსიმალური - 4.1 წელი. კვლევის მონაწილეთა საშუალო ასაკი იყო 67 წელი, ხოლო მონაწილეთა 17% იყო 75 წელზე მეტი ასაკის. მედიანური დრო რევასკულარიზაციის პროცედურებიდან საკვლევი თერაპიის დაწყებამდე ზოგად პოპულაციაში იყო 5 დღე (6 დღე ქირურგიული რევასკულარიზაციის შემდეგ და 4 დღე ენდოვასკულარული, მათ შორის ჰიბრიდული პროცედურებიდან). საერთო ჯამში, პაციენტთა 53.0%-მა მიიღო მოკლევადიანი საწყისი თერაპია კლოპიდოგრელით, თერაპიის საშუალო ხანგრძლივობით 31 დღე. კვლევის პროტოკოლის მიხედვით, საკვლევი თერაპიის დაწყება შეიძლებოდა რაც შეიძლება მალე, მაგრამ არა უგვიანეს 10 დღისა რევასკულარიზაციის წარმატებული პროცედურის შემდეგ და ჰემოსტაზის მიღწევისთანავე.
რივაროქსაბანი 2.5 მგ 2-ჯერ დღეში 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად ერთხელ დღეში უფრო ეფექტური იყო ვიდრე აცეტილსალიცილის მჟავა მონოთერაპიაში, ამცირებდა კომბინირებული პირველადი საბოლოო წერტილის მოვლენების სიხშირეს: მიოკარდიუმის ინფარქტი, იშემიური ინსულტი, სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა გართულებების გამო, კიდურების მწვავე იშემია და სისხლძარღვოვანი ეტიოლოგიის დიდი ამპუტაცია (იხ. ცხრილი 6). პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით და აცეტილსალიცილის მჟავათი, უფრო ხშირად აღენიშნებოდათ TIMI-ს მიხედვით სისხლდენა (უსაფრთხოების პირველადი შედეგი), თუმცა ლეტალური გამოსავლით სისხლდენის და ინტრაკრანიალური სისხლდენის სიხშირე არ გაიზარდა (იხ. ცხრილი 7).
ეფექტურობის მეორადი საბოლოო წერტილები შესწავლილი იყო წინასწარ განსაზღვრული იერარქიული თანმიმდევრობით (იხ. ცხრილი 6).
ცხრილი 6: ეფექტიანობის შეფასების შედეგებიIIIფაზისVOYAGER PAD კვლევაში
|
საკვლევი პოპულაცია |
პაციენტები, რომლებსაც ცოტა ხნის წინ ჩაუტარდათ ქვემო კიდურების რევასკულარიზაცია კლინიკურად გამოხატული პერიფერიული არტერიების დაავადების გამოა ) |
||
|
პრეპარატის დოზა |
რივაროქსაბანი 2,5მგ2-ჯერ/დღეში აცეტილსალიცილის მჟავასთან 100მგ1ჯერ/დღეშიN =3286 n (რისკების ერთობლიობა %)გ) |
აცეტილსალიცილის მჟავა100მგ1ჯერ/დღეში
N=327 8 n (რისკების ერთობლიობა%) გ) |
რისკების შეფარდება (95%„ნი“) c )
p-მნიშვნელობად ) |
|
ეფექტიანობის პირველადი საბოლოო წერტილი ბ ) |
508 (15,5%) |
584 (17,8%) |
0,85 (0,76–0,96) p = 0,0043ე )* |
|
- მიოკარდიუმის ინფარქტი |
131 (4,0%) |
148 (4,5%) |
0,88 (0,70–1,12) |
|
- იშემიური ინსულტი |
71 (2,2%) |
82 (2,5%) |
0,87 (0,63–1,19) |
|
- სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების გამო |
199 (6,1%) |
174 (5,3%) |
1,14 (0,93–1,40) |
|
- კიდურების მწვავე იშემია ვ) |
155 (4,7%) |
227 (6,9%) |
0,67 (0,55–0,82) |
|
- სისხლძარღვოვანი ეტიოლოგიის დიდი ამპუტაცია |
103 (3,1%) |
115 (3,5%) |
0,89 (0,68–1,16) |
|
ეფექტიანობის მეორადი საბოლოო წერტილი |
|||
|
იმავე კიდურის არაგეგმიური რევასკულარიზაცია იშემიის რეციდივის გამო |
584 (17,8%) |
655 (20,0%) |
0,88 (0,79–0,99) p = 0,0140ე )* |
|
ჰოსპიტალიზაცია კორონარული ან პერიფერიული არტერიების თრომბოზის გამო (ნებისმიერი ქვემო კიდურის) |
262 (8,0%) |
356 (10,9%) |
0,72 (0,62–0,85) p < 0,0001ე )* |
|
ყველა მიზეზით სიკვდილიანობა |
321 (9,8%) |
297 (9,1%) |
1,08 (0,92–1,27) |
|
ვენური თრომბოემბოლიის შემთხვევები |
25 (0,8%) |
41 (1,3%) |
0,61 (0,37–1,00) |
ა) ITT ნიმუში, პირველადი ანალიზი; დამოუკიდებელ კლინიკურ ექსპერტთა კომიტეტის შეფასება
ბ) მიოკარდიუმის ინფარქტის, იშემიური ინსულტის, სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა გართულებებით (გაურკვეველი მიზეზების გამო სიკვდილის ჩათვლით), კიდურების მწვავე იშემიის და სისხლძარღვთა ეტიოლოგიის დიდი ამპუტაციის ერთობლიობა
გ) ერთ პაციენტში განიხილებოდა მხოლოდ საბოლოო წერტილის მოვლენის პირველი შემთხვევა მონაცემთა ნაკრებში
დ) HR (95% „ნი“) გამოთვლილი იყო კოქსის პროპორციული რისკების მოდელის საფუძველზე, სტრატიფიცირებული პროცედურის ტიპისა და კლოპიდოგრელის გამოყენების მიხედვით, ამასთან მკურნალობის ტიპი იყო ერთადერთი კოვარიატი.
ე) ცალმხრივი p-მნიშვნელობა გამოთვლილი ლოგარითმული რანგის კრიტერიუმით, სტრატიფიცირებული პროცედურის ტიპისა და კლოპიდოგრელის გამოყენების მიხედვით, ამასთან მკურნალობის ტიპი იყო დამოუკიდებელი ცვლადი.
ვ) კიდურის მწვავე იშემია განისაზღვრება, როგორც კიდურის სისხლით მომარაგების უეცარი მნიშვნელოვანი გაუარესება მანამდე პულსის დეფიციტის არარსებობით ან თერაპიული ჩარევის საჭიროების არარსებობით (მაგ., თრომბოლიზისი, თრომბექტომია ან გადაუდებელი რევასკულარიზაცია) საავადმყოფოში.
*ეფექტიანობის საბოლოო წერტილის სიხშირის შემცირება იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი.
1-ჯერ/დღეში - დღეში ერთხელ; 2-ჯერ. დღეში - დღეში ორჯერ; „კმი“ - კიდურების მწვავე იშემია; „ნი“ — ნდობის ინტერვალი; „მი“ - მიოკარდიუმის ინფარქტი; „დკეკ“ - დამოუკიდებელი კლინიკური ექსპერტთა კომიტეტი.
ცხრილი 7: უსაფრთხოების შედეგები VOYAGER PAD III ფაზის კვლევიდან
|
საკვლევი პოპულაცია |
პაციენტები, რომლებსაც ცოტა ხნის წინ ჩაუტარდათ ქვემო კიდურების რევასკულარიზაცია კლინიკურად გამოხატული პერიფერიული არტერიების დაავადების გამოა )) |
||
|
პრეპარატის დოზა |
რივაროქსაბანი 2,5მგ2-ჯერ/დღეში აცეტილსალიცილისმჟავასთან 100მგ1ჯერ/დღეშიN =3256 n (რისკების ერთობლიობა %)ბ) |
აცეტილსალიცილის მჟავა100მგ1ჯერ/დღეში
N =3248 n (რისკების ერთობლიობა%)ბ ) |
რისკების შეფარდება (95%„ნი“) გ)
p-მნიშვნელობად ) |
|
დიდი სისხლდენა TIMI-ის მიხედვით (დაკავშირებული/არადაკავშირებული აორტოკორონარულ შუნტირებასთან) |
62 (1,9%) |
44 (1,4%) |
1,43 (0,97–2,10) p = 0,0695 |
|
-სისხლდენა ლეტალური გამოსავლით |
6 (0,2%) |
6 (0,2%) |
1,02 (0,33–3,15) |
|
- ინტრაკრანიალური სისხლდენა |
13 (0,4%) |
17 (0,5%) |
0,78 (0,38–1,61) |
|
- აშკარა სისხლდენა Hb-ის დაცემით ≥ 5 გ/დლ / Hct ≥ 15% |
46 (1,4%) |
24 (0,7%) |
1,94 (1,18–3,17) |
|
დიდი სისხლდენა ISTH-ის მიხედვით |
140 (4.3%) |
100 (3,1%) |
1,42 (1,10–1,84) p = 0,0068 |
|
-სისხლდენა ლეტალური გამოსავლით |
6 (0,2%) |
8 (0,2%) |
0,76 (0,26–2,19) |
|
-სისხლდენა სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანი ორგანოდან ლეტალური გამოსავლის გარეშე ოეგანოდან Кровотечение из жизненно важного органа, без летального исхода |
29 (0,9%) |
26 (0,8%) |
1,14 (0,67–1,93) |
|
კლინიკურად მნიშვნელოვანი მცირე სისხლდენა ISTH -ის მიხედვით |
246 (7,6%) |
139 (4,3%) |
1,81 (1,47–2,23) |
ა) უსაფრთხოების ანალიზის ნიმუში (ყველა რანდომიზებული პაციენტი, რომლებმაც მიიღეს საკვლევი პრეპარატის მინიმუმ ერთი დოზა), „დკეკ“ - დამოუკიდებელი კლინიკური ექსპერტების კომიტეტი
ბ) n - პაციენტების რაოდენობა, რომლებშიც მოხდა მოვლენა, N - რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტების რაოდენობა, % = 100 × n/N, n/100 პაციენტი-წელიწადში - პირველადი მოვლენების მქონე პაციენტების რაოდენობის თანაფარდობა რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტების საერთო რაოდენობასთან, გარკვეული პერიოდის განმავლობაში
გ) HR (95% „ნი“) გამოთვლილი იყო კოქსის პროპორციული რისკების მოდელის საფუძველზე, სტრატიფიცირებული პროცედურის ტიპისა და კლოპიდოგრელის გამოყენების მიხედვით, ამასთან, მკურნალობის ტიპი იყო ერთადერთი კოვარიატი.
დ) ორმხრივი p-მნიშვნელობა გამოთვლილი ლოგარითმული რანგის კრიტერიუმით, სტრატიფიცირებული პროცედურის ტიპისა და კლოპიდოგრელის გამოყენების მიხედვით, ამასთან მკურნალობის ტიპი იყო დამოუკიდებელი ცვლადი.
გულის იშემიური დაავადება გულის უკმარისობით
COMMANDER HF კვლევა მოიცავდა 5022 პაციენტს გულის უკმარისობით და გამოხატული გულის იშემიური დაავადებით, რომლებიც ჰოსპიტალიზებული იყვნენ გულის დეკომპენსირებული უკმარისობის გამო. პაციენტები შემთხვევით გადანაწილდნენ მკურნალობის ორი ჯგუფიდან ერთ-ერთში: რივაროქსაბანი 2.5 მგ ორჯერ დღეში (N = 2507) ან პლაცებო (N = 2515), შესაბამისად. მკურნალობის საერთო საშუალო ხანგრძლივობა იყო 504 დღე.
ჩართვის კრიტერიუმები იყო კლინიკურად გამოხატული გულის უკმარისობა სულ მცირე 3 თვის განმავლობაში და მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია ≤ 40% კვლევაში შესვლამდე ერთი წლის განმავლობაში. საწყის ეტაპზე, განდევნის ფრაქციის მედიანა იყო 34% (მკრ: 28-38%) და მონაწილეთა 53%-ს ჰქონდა NYHA-ს მიხედვით III ან IV კლასის გულის უკმარისობა.
ეფექტიანობის პირველადმა ანალიზმა (ანუ ყველა მიზეზით სიკვდილიანობის, მიოკარდიუმის ინფარქტის და ინსულტის ერთობლიობა) არ აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება რივაროქსაბანის 2.5 მგ დღეში ორჯერ ჯგუფსა და პლაცებოს ჯგუფს შორის: HR = 0.94 (95% ნდობის ინტერვალი 0.84-1.05 ), p = 0.270. ყველა მიზეზით სიკვდილიანობისთვის, არ იყო განსხვავება მოვლენის სიხშირეებში რივაროქსაბანსა და პლაცებოს ჯგუფებს შორის (მოვლენის სიხშირე 100 პაციენტზე წელიწადში: 11,41 და 11,63, HR: 0,98, 95% ნდობის ინტერვალი: 0,87-დან 1,10-მდე, p = 0,743). მიოკარდიუმის ინფარქტის სიხშირე 100 პაციენტზე წელიწადში (რივაროქსაბანი პლაცებოსთან შედარებით) იყო 2,08 და 2,52 (HR 0,83; 95% ნდობის ინტერვალი: 0,63–1,08; p = 0,165), ხოლო ინსულტის სიხშირე იყო 1,08 და 1,62 (HR 0,66% 95% ნდობის ინტერვალი: 0,47–0,95; p = 0,023). პირველადი უსაფრთხოების შედეგი (ანუ ფატალური სისხლდენის ან სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვან ღრუში სისხლდენის მყარი ინვალიდობის რისკით შემთხვევების ერთობლიობა) მოხსენებული იყო 18 (0.7%) პაციენტში რივაროქსაბანის 2.5 მგ დღეში ორჯერ ჯგუფში და 23 (0.9%) პაციენტში პლაცებოს ჯგუფში, შესაბამისად (HR = 0.80; 95% ნდობის ინტერვალი 0.43-1.49; p = 0.484). დაფიქსირდა ISTH-ს შკალით დიდი სისხლდენების სიხშირეების სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა რივაროქსაბანის ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით (მოვლენების სიხშირე 100 პაციენტზე წელიწადში: 2.04 და 1.21, HR 1.68; 95% ნდობის ინტერვალი: 1.18 - 2.39, p = 0.003).
პაციენტებში მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის გულის უკმარისობით COMPASS კვლევის ქვეჯგუფში, მკურნალობის ეფექტები მსგავსი იყო საერთო საკვლევ პოპულაციაში ეფექტიანობისა (იხ. ნაწილი „გულის იშემიური დაავადება/პერიფერიული არტერიების დაავადება“).
მაღალი რისკის მქონე პაციენტები სამმაგი დადებითი ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომით
მკვლევარის მიერ დაფინანსებულ, რანდომიზებულ, ღია, მულტიცენტრულ, ბრმა საბოლოო წერტილის კვლევაში, რივაროქსაბანი შესწავლილი იყო ვარფარინთან შედარებით პაციენტებში თრომბოზით ანამნეზში, რომლებსაც დაუსვეს ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის დიაგნოზი თრომბოემბოლიური გართულებების მაღალი რისკით (დადებითი შედეგი ანტიფოსფოლიპიდურ სინდრომზე ჩატარებულ სამივე ტესტში: მგლურას ანტიკოაგულანტის არსებობა, კარდიოლიპინის ანტისხეულები და ბეტა-2-გლიკოპროტეინ I-ის ანტისხეულები). 120 პაციენტის ჩართვის შემდეგ, კვლევა ნაადრევად შეწყდა რივაროქსაბანის ჯგუფში მყოფ პაციენტებში გართულებების გაზრდილი სიხშირის გამო. დაკვირვების საშუალო შემდგომი პერიოდი იყო 569 დღე. 59 პაციენტი რანდომიზირებული იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში 20 მგ დოზით (15 მგ <50 მლ/წთ კრეატინინის კლირენსის მქონე პაციენტებისთვის), და 61 პაციენტი რანდომიზირებული იყო ვარფარინის ჯგუფში (საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდება 2.0-3.0). თრომბოემბოლიური მოვლენები დაფიქსირდა რივაროქსაბანზე რანდომიზებული პაციენტების 12%-ში (4 იშემიური ინსულტი და 3 მიოკარდიუმის ინფარქტი). ვარფარინის ჯგუფში რანდომიზებულ პაციენტებში მოვლენები არ დაფიქსირდა. დიდი სისხლდენა დაფიქსირდა 4 პაციენტში (7%) რივაროქსაბანის ჯგუფში და 2 პაციენტში (3%) ვარფარინის ჯგუფში.
ფარმაკოკინეტიკა
შეწოვა
რივაროქსაბანი სწრაფად შეიწოვება; მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა ტაბლეტის მიღებიდან 2-4 საათის შემდეგ.
რივაროქსაბანის პერორალურად მიღებისას 2,5 და 10 მგ ტაბლეტებში, პრეპარატი შეიწოვება თითქმის მთლიანად, ხოლო მისი ბიოშეღწევადობა მაღალია (80-100%), მიუხედავად საკვების მიღებისა. საკვების მიღება არ ახდენს გავლენას 2.5 მგ და 10 მგ დოზებით რივაროქსაბანის AUC-ზე ან Cmax-ზე. 2,5 მგ და 10 მგ დოზებით რივაროქსაბანის ტაბლეტების მიღება შეიძლება როგორც საკვებთან ერთად, ისე მის გარეშე.
რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა თითქმის ხაზოვანია 15 მგ-მდე დოზებში დღეში ერთხელ უზმოზე მიღებისას. უფრო მაღალი დოზებით, რივაროქსაბანი ავლენს გახსნისას შეზღუდულ აბსორბციას, ბიოშეღწევადობის დაქვეითებას და შეწოვის სიჩქარის დაქვეითებას დოზის გაზრდისას. ეს უფრო გამოხატულია უზმოზე მიღებისას, ვიდრე ჭამის დროს მიღებისას. რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა ხასიათდება ზომიერი ინდივიდუალური ცვალებადობით (ცვალებადობის კოეფიციენტი) 30%-დან 40%-მდე დიაპაზონში.
რივაროქსაბანის შეწოვა დამოკიდებულია კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში მისი გამოთავისუფლების ადგილზე. AUC და Cmax-ის შემცირება 29% და 56%-ით, შესაბამისად, დაფიქსირდა რივაროქსაბანის გრანულატის შეყვანისას წვრილი ნაწლავის პროქსიმალურ ნაწილში, მთლიანი ტაბლეტის მიღებასთან შედარებით. პრეპარატის ექსპოზიცია ასევე მცირდება წვრილი ნაწლავის დისტალურ ნაწილში ან აღმავალ კოლინჯში შეყვანისას. რივაროქსაბანის შეყვანა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში კუჭის დისტალურად თავიდან უნდა იქნას აცილებული, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს აბსორბციის დაქვეითება და, შესაბამისად, რივაროქსაბანის ექსპოზიციის შემცირება.
რივაროქსაბანის 20 მგ ბიოშეღწევადობა (AUC და Cmax) მთლიანი ტაბლეტის სახით მიღებისას ისეთივეა, როგორიც დაქუცმაცებული ტაბლეტის სახით პერორალურად მიღებისას (შერეული ვაშლის პიურეში ან გახსნილი წყალში), ასევე კუჭის ზონდის მეშვეობით შეყვანისას, რასაც მოჰყვება თხევადი საკვების მიღება. რივაროქსაბანის პროგნოზირებადი დოზადამოკიდებული ფარმაკოკინეტიკური პროფილის გათვალისწინებით, ბიოშეღწევადობის ამ კვლევის შედეგები ასევე ვრცელდება უფრო დაბალ დოზებზე.
განაწილება
ადამიანის ორგანიზმში რივაროქსაბანის უმეტესი ნაწილი (92-95%) უკავშირდება პლაზმის ცილებს, ძირითადი დამაკავშირებელი კომპონენტია შრატის ალბუმინი. განაწილების მოცულობა ზომიერია, Vss არის დაახლოებით 50 ლ.
მეტაბოლიზმი და გამოყოფა
პერორალურად მიღებისას რივაროქსაბანის მიღებული დოზის დაახლოებით 2/3 მეტაბოლიზდება და შემდგომში თანაბარ ნაწილებად გამოიყოფა შარდით და ნაწლავებით. მიღებული დოზის დარჩენილი 1/3 გამოიყოფა უცვლელი სახით პირდაპირ თირკმელებით, ძირითადად თირკმელების აქტიური სეკრეციის გამო.
რივაროქსაბანი მეტაბოლიზდება იზოფერმენტების CYP3A4, CYP2J2, აგრეთვე ციტოქრომული სისტემისგან დამოუკიდებელი მექანიზმების მეშვეობით. ბიოტრანსფორმაციის ძირითადი გზებია მორფოლინის ჯგუფის დაჟანგვა და ამიდური ბმების ჰიდროლიზი. ინ ვიტრო მონაცემების მიხედვით, რივაროქსაბანი არის P-gp (P-გლიკოპროტეინი) და BCRP (სარძევე ჯირკვლის კიბოს რეზისტენტობის ცილა) გადამტანი ცილების სუბსტრატი. უცვლელი რივაროქსაბანი არის ყველაზე მნიშვნელოვანი ნაერთი ადამიანის პლაზმაში, არ არის გამოვლენილი ძირითადი ან აქტიური მოცირკულირე მეტაბოლიტები. რივაროქსაბანი, რომლის სისტემური კლირენსი არის დაახლოებით 10 ლ/სთ, შეიძლება კლასიფიცირდეს, როგორც დაბალი კლირენსის მქონე პრეპარატი. 1 მგ დოზის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 4,5 საათს. პერორალური მიღების შემდეგ, ექსკრეცია შეზღუდულია შეწოვის სიჩქარით. როდესაც რივაროქსაბანი გამოიყოფა პლაზმიდან, საბოლოო ნახევარგამოყოფის პერიოდი ახალგაზრდა პაციენტებში 5-დან 9 საათამდეა, ხოლო ხანდაზმულ პაციენტებში 11-დან 13 საათამდე.
ფარმაკოკინეტიკა პაციენტების ცალკეულ ჯგუფებში
პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დარღვევით
რივაროქსაბანის გაზრდილი ექსპოზიცია დაკავშირებულია თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებასთან, რაც ფასდებოდა კრეატინინის კლირენსით. პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი (კრეატინინის კლირენსი 50-80 მლ/წთ), ზომიერი (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ) და მძიმე (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) უკმარისობით, აღინიშნა რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის (AUC) მატება 1.4, 1.5 და 1.6-ჯერ, შესაბამისად. ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაბამისი ზრდა უფრო გამოხატული იყო. თირკმელების მსუბუქი, საშუალო და მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში Xa ფაქტორის აქტივობის საერთო დათრგუნვა გაიზარდა 1.5, 1.9 და 2.0-ჯერ, შესაბამისად, ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით; პროთრომბინის დრო ასევე გახანგრძლივდა 1.3, 2.2 და 2.4-ჯერ, შესაბამისად. არ არსებობს მონაცემები რივაროქსაბანის გამოყენების შესახებ პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ.
მოსალოდნელია, რომ რივაროქსაბანი არ ექვემდებარება დიალიზს პლაზმის ცილებთან მაღალი შეკავშირების გამო.
არ არის რეკომენდებული პრეპარატის გამოყენება <15 მლ/წთ კრეატინინის კლირენსის მქონე პაციენტებში. პრეპარატის გამოყენებისას პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 15-29 მლ/წთ სიფრთხილეა საჭირო (იხ. ნაწილი "სიფრთხილის ზომები").
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტები
პაციენტებში ღვიძლის ციროზით და ღვიძლის მსუბუქი დისფუნქციით (ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით კლასი A), რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა მხოლოდ ოდნავ განსხვავდებოდა ჯანმრთელ მოხალისეებში შესაბამისი მაჩვენებლებისაგან (საშუალოდ, აღინიშნა რივაროქსაბანის AUC-ის 1.2-ჯერ ზრდა). პაციენტებში ღვიძლის ციროზით და ღვიძლის ზომიერი უკმარისობით (ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით კლასი B), რივაროქსაბანის საშუალო AUC მნიშვნელოვნად გაიზარდა (2.3-ჯერ) ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით. შეუკავშირებელი პრეპარატის AUC გაიზარდა 2.6-ჯერ. ამ პაციენტებს ასევე აღენიშნებოდათ რივაროქსაბანის თირკმელებით გამოყოფის შემცირება ისევე, როგორც თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებს. არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში გამოყენების შესახებ.
Xa ფაქტორის აქტივობის დათრგუნვა ღვიძლის ზომიერი დისფუნქციის მქონე პაციენტებში 2.6-ჯერ უფრო ძლიერი იყო, ვიდრე ჯანმრთელ მოხალისეებში; პროთრომბინის დროის სიდიდე ასევე გაიზარდა 2.1-ჯერ. ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტები უფრო მგრძნობიარენი არიან რივაროქსაბანის მიმართ, რაც არის კონცენტრაციასა და პროთრომბინის დროს შორის ფარმაკოდინამიკური ეფექტებისა და ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლების უფრო მჭიდრო კავშირის შედეგი.
რივაროქსაბანი უკუნაჩვენებია პაციენტებში ღვიძლის დაავადებით, რომლებიც მიმდინარეობს კოაგულოპათიით და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის რისკით, მათ შორის ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით B და C კლასის ღვიძლის ციროზის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი "უკუჩვენებები").
სხვა ჯგუფები
სქესი
მამაკაცებსა და ქალებში კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ფარმაკოკინეტიკასა და ფარმაკოდინამიკაში არ გამოვლენილა.
ხანდაზმული ასაკის პირები
ხანდაზმულ პაციენტებში რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია უფრო მაღალია, ვიდრე ახალგაზრდა პაციენტებში; AUC-ის საშუალო მნიშვნელობა დაახლოებით 1.5-ჯერ მეტია, ვიდრე ახალგაზრდა პაციენტებში, ძირითადად მთლიანი და თირკმლის კლირენსის (სავარაუდო) შემცირების გამო. დოზის კორექცია საჭირო არ არის.
სხვადასხვა კატეგორიები სხეულის წონის მიხედვით
სხეულის ძალიან მცირე ან ძალიან დიდი წონა (50 კგ-ზე ნაკლები ან 120 კგ-ზე მეტი) მხოლოდ მცირე გავლენას ახდენს რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციაზე (სხვაობა 25%-ზე ნაკლებია). დოზის კორექცია საჭირო არ არის.
ეთნიკური განსხვავებები
არ აღინიშნა კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკასა და ფარმაკოდინამიკაში კავკასიელ, აფროამერიკელ, ლათინოამერიკელ, იაპონელ ან ჩინელ პაციენტებში.
ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები პაციენტებში
მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს 2.5 მგ დღეში ორჯერ აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკისათვის, საშუალო გეომეტრიული კონცენტრაციები (90% პროგნოზირებადი ინტერვალი) 2-4 საათის შემდეგ და დაახლოებით 12 საათის შემდეგ (რაც დაახლოებით შეესაბამება მაქსიმალურ და მინიმალურ კონცენტრაციებს) იყო 47 ( 13-123) მკგ/ლ და 9.2 (4.4-18) მკგ/ლ, შესაბამისად.
ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრებისა და ფარმაკოდინამიკური ეფექტების თანაფარდობა
ფარმაკოკინეტიკური-ფარმაკოდინამიკური თანაფარდობა რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციებსა და საბოლოო ფარმაკოდინამიკურ წერტილებს შორის (ფაქტორი Xa პროთრომბინის დროის, გააქტიურებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დროის და HepTest ინჰიბირება) შეფასებული იყო რივაროქსაბანის დოზების ფართო დიაპაზონის გამოყენებით (5-30 მგ ორჯერ დღეში). კავშირი რივაროქსაბანის კონცენტრაციასა და Xa ფაქტორის აქტივობას შორის საუკეთესოდ არის ნაჩვენები Emax მოდელის გამოყენებით. პროთრომბინის დროისთვის ხაზოვანი რეგრესიის მოდელი ზოგადად უკეთ აღწერს მონაცემებს. დახრის კოეფიციენტი მნიშვნელოვნად იცვლებოდა პროთრომბინის დროის დასადგენად გამოყენებული რეაქტივების მიხედვით. Neoplastin ნაკრების გამოყენებისას, პროთრომბინის დროის საწყისი მნიშვნელობა იყო დაახლოებით 13 წამი, ხაზის დახრილობით დაახლოებით 3-4 წამი / (100 მკგ/ლ). II და III ფაზის კვლევებში ფარმაკოკინეტიკური-ფარმაკოდინამიკური თანაფარდობის ანალიზის შედეგები შეესაბამებოდა ჯანმრთელ მოხალისეებში ანალოგიურ მაჩვენებლებს.
გამოყენების ჩვენებები
- პრეპარატი კარდატუქსანი აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად ან აცეტილსალიცილის მჟავასთან კლოპიდოგრელის ან ტიკლოპიდინის კომბინაციაში განკუთვნილია ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკისთვის მოზრდილ პაციენტებში მწვავე კორონარული სინდრომით გულის სპეციფიკური ბიომარკერების მომატებული მაჩვენებლით (იხ. "ფარმაკოდინამიკა", "უკუჩვენებები" და "სიფრთხილის ზომები").
- პრეპარატი კარდატუქსანი აცეტილსალიცილმჟავასთან ერთად განკუთვნილია ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკისთვის მოზრდილ პაციენტებში გულის კორონარული დაავადებით ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი პერიფერიული არტერიების დაავადებით (PAD) იშემიური მოვლენების მაღალი რისკით.
უკუჩვენებები
- მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ.
- აქტიური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა.
- ტრავმა ან მდგომარეობა, რომელიც დაკავშირებულია დიდი სისხლდენის გაზრდილ რისკთან, როგორიცაა მიმდინარე ან ბოლო დროს გადატანილი კუჭ-ნაწლავის წყლული, ავთვისებიანი სიმსივნის არსებობა სისხლდენის მაღალი რისკით, თავის ტვინის ან ზურგის ტვინის ბოლოდროინდელი დაზიანება, თავის ტვინის, ზურგის ტვინის ან თვალის ბოლოდროინდელი ოპერაცია, ბოლოდროინდელი ინტრაკრანიალური სისხლდენა, საყლაპავის ვენების დიაგნოსტირებული ან საეჭვო ვარიკოზი, არტერიოვენური მალფორმაციები, სისხლძარღვთა ანევრიზმები ან თავის ტვინის ან ზურგის ტვინის სერიოზული სისხლძარღვოვანი პათოლოგია.
- ნებისმიერი სხვა ანტიკოაგულანტებით ერთდროული თერაპია, მაგალითად, არაფრაქციული ჰეპარინი, დაბალმოლეკულური ჰეპარინები (ენოქსაპარინი, დალტეპარინი და სხვ.), ჰეპარინის წარმოებულები (ფონდაპარინუქსი და სხვ.), გარდა რივაროქსაბანიდან ან რივაროქსაბანზე გადასვლის შემთხვევებისა (იხ. ნაწილი „მიღების წესი და დოზირება“) ან არაფრაქციული ჰეპარინის გამოყენება დოზებში, რომლებიც აუცილებელია ცენტრალური ვენური ან არტერიული კათეტერის ფუნქციონირების უზრუნველსაყოფად (იხ. ნაწილი „ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან“).
- მწვავე კორონარული სინდრომის თანმხლები ანტიაგრეგანტული თერაპია პაციენტებში, რომლებსაც გადატანილი აქვთ ინსულტი ან გარდამავალი იშემიური შეტევა (იხ. ნაწილი "სიფრთხილის ზომები").
- გამოყენება აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში პაციენტებში გულის იშემიური დაავადების/პერიფერიული არტერიების დაავადებით, რომლებსაც ადრე გადაიტანეს ჰემორაგიული ან ლაკუნარული ინსულტი, ასევე ნებისმიერი ინსულტის შემდეგ პირველი თვის განმავლობაში (იხ. ნაწილი "სიფრთხილის ზომები").
- ღვიძლის დაავადება, რომელსაც თან ახლავს კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის რისკი, ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით B და C კლასის ციროზის ჩათვლით (იხ. ნაწილი "ფარმაკოკინეტიკა").
- ორსულობა და ძუძუთი კვება (იხილეთ ნაწილი „გამოყენება ორსულობისა და ძუძუთი კვების დროს“).
გამოყენება ორსულობისა და ძუძუთი კვების დროს
ორსულობა
რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა ორსულ ქალებში დადგენილი არ არის. რეპროდუქციული ტოქსიკურობა ნაჩვენებია ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში. პოტენციური რეპროდუქციული ტოქსიკურობის, სისხლდენის რისკისა და რივაროქსაბანის პლაცენტაში შეღწევის უნარის გამო, კარდატუქსანის გამოყენება ორსულობის დროს უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი "უკუჩვენებები").
რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა თავიდან უნდა აიცილონ ორსულობა რივაროქსაბანით თერაპიის დროს.
ძუძუთი კვება
რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა ქალებში ძუძუთი კვების პერიოდში დადგენილი არ არის. ცხოველების კვლევების მონაცემები მიუთითებს, რომ რივაროქსაბანი გამოიყოფა დედის რძეში. ამიტომ კარდატუქსანის გამოყენება ძუძუთი კვების დროს უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი „უკუჩვენებები“). მიღებული უნდა იყოს გადაწყვეტილება ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან თერაპიის შეწყვეტის შესახებ.
ნაყოფიერება
რივაროქსაბანის ზემოქმედების სპეციფიკური კვლევები ადამიანებში ნაყოფიერებაზე არ ჩატარებულა. ვირთხებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ რივაროქსაბანი არ მოქმედებს ნაყოფიერებაზე მამრ ან მდედრ ვირთხებში.
გამოყენების წესი და დოზები
დოზირების რეჟიმი
რეკომენდებული დოზა არის 2.5 მგ ორჯერ დღეში.
მწვავე კორონარული სინდრომი
პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ კარდატუქსანს 2,5 მგ ორჯერ დღეში, ასევე უნდა მიიღონ აცეტილსალიცილის მჟავა დღიური დოზით 75-100 მგ ან აცეტილსალიცილის მჟავა დღიური დოზით 75-100 მგ კლოპიდოგრელის 75 მგ დღიურ დოზასთან ან ტიკლოპიდინის სტანდარტულ დღიურ დოზასთან ერთად.
მკურნალობა რეგულარულად უნდა შეფასდეს თითოეულ პაციენტში, იშემიური გართულებების და სისხლდენის რისკის გათვალისწინებით. მკურნალობის გახანგრძლივება 12 თვეზე მეტ ხანს უნდა განხორციელდეს ინდივიდუალურად, ვინაიდან მონაცემები პრეპარატის გამოყენების შესახებ 24 თვემდე შეზღუდულია (იხ. ნაწილი "ფარმაკოდინამიკა").
კარდატუქსანით მკურნალობა უნდა დაიწყოს რაც შეიძლება მალე, მას შემდეგ, რაც მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტის მდგომარეობა სტაბილიზდება (რევასკულარიზაციის პროცედურის ჩათვლით), მაგრამ არა უადრეს 24 საათისა ჰოსპიტალიზაციის შემდეგ და იმ დროს, როდესაც ჩვეულებრივ წყდება პარენტერალური ანტიკოაგულაციური თერაპია.
გულის იშემიური დაავადება/პერიფერიული არტერიების დაავადება
პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ კარდატუქსანს 2,5 მგ ორჯერ დღეში, ასევე უნდა მიიღონ აცეტილსალიცილის მჟავა 75-100 მგ დღიური დოზით.
პაციენტებში, რომლებსაც ჩაუტარდათ წარმატებული ქვედა კიდურების რევასკულარიზაციის პროცედურა (ქირურგიული ან ენდოვასკულარული, მათ შორის ჰიბრიდული პროცედურები) კლინიკურად გამოხატული პერიფერიული არტერიების დაავადების გამო, მკურნალობა უნდა დაიწყოს მხოლოდ ჰემოსტაზის მიღწევის შემდეგ (იხ. ნაწილი "ფარმაკოდინამიკა").
მკურნალობის ხანგრძლივობა განისაზღვრება თითოეული ინდივიდუალური პაციენტისთვის რეგულარული შეფასებების საფუძველზე, თრომბოზული გართულებების და სისხლდენის რისკის გათვალისწინებით.
მწვავე კორონარული სინდრომი, გულის იშემიური დაავადება/პერიფერიული არტერიების დაავადება
ანტითრომბოციტურ თერაპიასთან ერთდროული გამოყენება
პაციენტებში, რომლებსაც ესაჭიროებათ ორმაგი ანტითრომბოციტური თერაპია გადატანილი მწვავე თრომბოზული გართულებების ან სისხლძარღვთა ოპერაციის შემდეგ, უნდა შეფასდეს კარდატუქსანის 2,5 მგ ორჯერ დღეში მიღების გაგრძელების აუცილებლობა თრომბოზული გართულების ან ჩარევის ტიპისა და ანტითრომბოციტური თერაპიის რეჟიმის მიხედვით.
რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა 2.5 მგ ორჯერ დღეში ორმაგ ანტითრომბოციტურ თერაპიასთან ერთად შესწავლილი იყო შემდეგ პაციენტებში:
- ბოლო დროს გადატანილი მწვავე კორონარული სინდრომი, აცეტილსალიცილის მჟავასთან და კლოპიდოგრელ/ტიკლოპიდინთან ერთად (იხ. ნაწილი „გამოყენების ჩვენებები“) და
- ბოლო დროს გადატანილი ქვედა კიდურების რევასკულარიზაციის პროცედურის შემდეგ კლინიკურად მნიშვნელოვანი პერიფერიული არტერიების დაავადების გამო, აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად და, საჭიროების შემთხვევაში, კლოპიდოგრელის მოკლევადიანი გამოყენებით (იხ. პუნქტები „ფარმაკოდინამიკა“ და „სიფრთხილის ზომები“).
დოზის გამოტოვება
თუ გამოტოვებულია დოზა, პაციენტმა უნდა გააგრძელოს პრეპარატის მიღება ჩვეული დოზით, ე.ი. მიღების შესახებ რეკომენდაციის მიხედვით შემდეგი დაგეგმილი დოზით.
არ შეიძლება ორმაგი დოზის მიღება გამოტოვებული დოზის კომპენსირების მიზნით.
K ვიტამინის ანტაგონისტებიდან გადასვლა რივაროქსაბანზე
პაციენტების K ვიტამინის ანტაგონისტიდან რივაროქსაბანზე გადასვლისას, INR-ის მნიშვნელობები შეიძლება ცრუდ გაიზარდოს რივაროქსაბანის მიღების შემდეგ. INR არ არის შესაფერისი რივაროქსაბანის ანტიკოაგულანტური აქტივობის დასადგენად და ამიტომ არ უნდა იქნას გამოყენებული ამ მიზნით (იხ. ნაწილი "ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან").
რივაროქსაბანიდან გადასვლა K ვიტამინის ანტაგონისტებზე
არსებობს არასაკმარისი ანტიკოაგულაციური ეფექტის ალბათობა რივაროქსაბანიდან K ვიტამინის ანტაგონისტზე გადასვლისას. სხვა ანტიკოაგულანტზე გადასვლისას აუცილებელია უწყვეტი საკმარისი ანტიკოაგულაციური ეფექტის უზრუნველყოფა. უნდა აღინიშნოს, რომ რივაროქსაბანმა შეიძლება გაზარდოს INR.
პაციენტებმა, რომლებიც გადადიან რივაროქსაბანიდან K ვიტამინის ანტაგონისტზე, უნდა მიიღონ ორივე პრეპარატი ერთდროულად, სანამ INR არ იქნება ≥ 2.0. გარდამავალი პერიოდის პირველი ორი დღის განმავლობაში K ვიტამინის ანტაგონისტები უნდა იქნას მიღებული სტანდარტული საწყისი დოზით; K ვიტამინის ანტაგონისტის შემდგომი დოზა განისაზღვრება INR მნიშვნელობის მიხედვით. რივაროქსაბანისა და K ვიტამინის ანტაგონისტების ერთდროული გამოყენებისას, INR უნდა განისაზღვროს წინა დოზის მიღებიდან არა უადრეს 24 საათისა, მაგრამ რივაროქსაბანის შემდეგი დოზის მიღებამდე. რივაროქსაბანის გამოყენების შეწყვეტის შემდეგ, INR-ის მნიშვნელობა შეიძლება საიმედოდ განისაზღვროს ბოლო დოზის მიღებიდან არა უადრეს 24 საათისა (იხ. ნაწილები „ფარმაკოკინეტიკა“ და „ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან“).
პარენტერალური ანტიკოაგულანტებიდან რივაროქსაბანზე გადასვლა
პაციენტებში, რომლებიც ამჟამად იღებენ რომელიმე პარენტერალურ ანტიკოაგულანტს, უნდა მოიხსნას პარენტერალური ანტიკოაგულანტი და დაიწყოს რივაროქსაბანი 0-დან 2 საათით ადრე მომდევნო დაგეგმილ პარენტერალურ დოზამდე (მაგ., დაბალი მოლეკულური წონის ჰეპარინები) ან უწყვეტი პარენტერალური თერაპიის შეწყვეტისას (მაგ.არაფრაქციული ჰეპარინის ინტრავენური მიღება) (იხ. პუნქტები „ფარმაკოკინეტიკა“ და „ურთიერთქმედებები სხვა სამკურნალო საშუალებებთან“).
რივაროქსაბანიდან პარენტერალურ ანტიკოაგულანტებზე გადასვლა
პარენტერალური ანტიკოაგულანტის პირველი დოზა მიიღება იმ დროს, როდესაც მიღებული უნდა ყოფილიყო რივაროქსაბანის შემდეგი დოზა.
პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დარღვევით
შეზღუდული კლინიკური მონაცემები აჩვენებს რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის მნიშვნელოვან ზრდას თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ). ამიტომ კარდატუქსანი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ამ კატეგორიის პაციენტებში. პრეპარატის გამოყენება პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ არ არის რეკომენდებული (იხ. ნაწილები „ფარმაკოკინეტიკა“ და „სიფრთხილის ზომები“).
თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი (კრეატინინის კლირენსი 50–80 მლ/წთ) ან ზომიერი (კრეატინინის კლირენსი 30–49 მლ/წთ) უკმარისობის მქონე პაციენტებში, დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. ნაწილი "ფარმაკოკინეტიკა").
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტები
კარდატუქსანი უკუნაჩვენებია პაციენტებში ღვიძლის დაავადებით, რომელსაც თან ახლავს კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის რისკი, მათ შორის ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით B და C კლასის ღვიძლის ციროზით (იხ. ნაწილები "ფარმაკოკინეტიკა" და "უკუჩვენებები").
ხანდაზმული პაციენტები (65 წელზე მეტი ასაკის)
დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. ნაწილები „ფარმაკოკინეტიკა“ და „სიფრთხილის ზომები“).
სისხლდენის რისკი მატულობს ასაკთან ერთად (იხ. პუნქტი „სიფრთხილის ზომები“)
სხეულის მასა
დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. ნაწილები „ფარმაკოკინეტიკა“ და „სიფრთხილის ზომები“).
სქესი
დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. ნაწილი „ფარმაკოკინეტიკა“).
გამოყენება ბავშვებში
2,5 მგ რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა 0-დან 18 წლამდე ბავშვებში დადგენილი არ არის. მონაცემები ხელმისაწვდომი არ არის. ამის გამო, პრეპარატი კარდატუქსანი 2,5 მგ არ არის რეკომენდებული 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში გამოსაყენებლად.
გამოყენების წესი
კარდატუქსანი განკუთვნილია პერორალური მიღებისთვის.
ტაბლეტების მიღება დამოკიდებული არ არის საკვების მიღებაზე (იხ. ნაწილი "ფარმაკოკინეტიკა" და „ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან“).
ტაბლეტის დაქუცმაცება
თუ პაციენტს არ შეუძლია ტაბლეტის მთლიანად გადაყლაპვა, კარდატუქსანის ტაბლეტი შეიძლება დაქუცმაცდეს და შეერიოს წყალს ან ვაშლის პიურეს უშუალოდ მიღებამდე.
დაქუცმაცებული ტაბლეტის მიღება ასევე შეიძლება კუჭის ზონდის მეშვეობით (იხ. ნაწილი "ფარმაკოკინეტიკა").
რივაროქსაბანის ტაბლეტები შეიძლება დაქუცმაცდეს, შეერიოს 50 მლ წყალს და მიღებული იყოს ნაზოგასტრალური ან კუჭის ზონდის მეშვეობით კუჭში ზონდის პოზიციის დადასტურების შემდეგ. ამის შემდეგ, აუცილებელია ზონდის გამორეცხვა წყლით. გამომდინარე იქიდან, რომ რივაროქსაბანის აბსორბცია დამოკიდებულია აქტიური ნივთიერების გამოთავისუფლების ადგილზე, აუცილებელია რივაროქსაბანის კუჭის დისტალურად შეყვანის თავიდან აცილება, წინააღმდეგ შემთხვევაში ამან შეიძლება გამოიწვიოს შეწოვის დაქვეითება და, შესაბამისად, აქტიური ნივთიერების ექსპოზიციის შემცირება. 2,5 მგ ტაბლეტის მიღების შემდეგ დაუყოვნებლივი ენტერალური კვება არ არის საჭირო.
დაქუცმაცებული რივაროქსაბანის ტაბლეტები სტაბილურია წყალში და ვაშლის პიურეში 4 საათის განმავლობაში.
გვერდითი მოვლენები
უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება
რივაროქსაბანის უსაფრთხოება შეფასდა III ფაზის 13 ძირითად კვლევაში (იხ. ცხრილი 8).
სულ 69608 ზრდასრულმა პაციენტმა III ფაზის 19 კვლევაში და 488 პედიატრიულმა პაციენტმა II ფაზის ორ კვლევაში და III ფაზის ორ კვლევაში მიიღო რივაროქსაბანი.
ცხრილი 8: კვლევებში მონაწილე პაციენტების რაოდენობა, ჯამური დღიური დოზა და მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა III ფაზის კლინიკურ კვლევებში მოზრდილებში და ბავშვებში
|
გამოყენების ჩვენებები
|
პაციენტთა რაოდენობა* |
მთლიანი სადღეღამისო დოზა |
მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა |
|
ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებსაც ჩაუტარდათ ბარძაყის ან მუხლის სახსრის გამოცვლის გეგმიური ოპერაცია |
6 097 |
10 მგ |
39 დღე |
|
მწვავე დაავადებით ჰოსპიტალიზებულ პაციენტებში ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა |
3 997 |
10 მგ |
39 დღე |
|
ღრმა ვენების თრომბოზის და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის მკურნალობა, აგრეთვე მათი რეციდივების პროფილაქტიკა |
6 790 |
დღე 1–21: 30 მგ დაწყებული 22-ე დღიდან: 20 მგ მინიმუმ 6 თვიანი თერაპიის შემდეგ 10 ან 20 მგ |
21 თვე |
|
ვენური თრომბოემბოლიის მკურნალობა და ვენური თრომბოემბოლიის რეციდივების პროფილაქტიკა დღენაკლულ ახალშობილებში და ბავშვებში 18 წლამდე სტანდარტული ანტიკოაგულაციური თერაპიის დაწყების შემდეგ |
329 |
დოზირება მორგებული სხეულის წონის მიხედვით სისტემური კონცენტრაციების მისაღწევად, რომლებიც ექვივალენტურია იმ მოზრდილებში არსებული კონცენტრაციის, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს 20 მგ დღეში ერთხელ ღრმა ვენების თრომბოზის სამკურნალოდ |
12 თვე |
|
ინსულტის და სისტემური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში |
7 750 |
20 მგ |
41 თვე |
|
ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში მწვავე კორონარული სინდრომის შემდეგ |
10 225 |
5 მგ ან 10 მგ შესაბამისად, აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში ან აცეტილსალიცილის მჟავასთან და კლოპიდოგრელთან ან ტიკლოპიდინთან კომბინაციაში |
31 თვე |
|
ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გულის იშემიური დაავადება/პერიფერიული არტერიების დაავადება |
18 244 |
5 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში ან 10 მგ მონოთერაპიაში |
47 თვე |
|
3 256** |
5 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში |
42 თვე |
*პაციენტები, რომლებმაც მიიღეს რივაროქსაბანის მინიმუმ ერთი დოზა
** VOYAGER PAD კვლევიდან.
ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი რეაქცია პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს, იყო სისხლდენა (იხ. ქვემოთ მოცემული “სიფრთხილის ზომები და შერჩეული არასასურველი რეაქციების აღწერა“) (ცხრილი 8). ყველაზე ხშირად მოხსენებული იყო სისხლდენა ცხვირიდან (4.5%) და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან(3.8%).
ცხრილი 9: სისხლდენის* და ანემიის სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით III ფაზის დასრულებულ კლინიკურ კვლევებში მოზრდილების და ბავშვების მონაწილეობით
|
გამოყენების ჩვენება |
ნებისმიერი სისხლდენა |
ანემია |
|
ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებსაც ჩაუტარდათ ბარძაყის ან მუხლის სახსრის გამოცვლის გეგმიური ოპერაცია |
პაციენტების 6,8% |
პაციენტების 5,9% |
|
მწვავე დაავადებით ჰოსპიტალიზებულ პაციენტებში ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა |
პაციენტების 12.6% |
პაციენტების 2.1% |
|
ღრმა ვენების თრომბოზის და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის მკურნალობა, აგრეთვე მათი რეციდივების პროფილაქტიკა |
პაციენტების 23% |
პაციენტების 1.6% |
|
ვენური თრომბოემბოლიის მკურნალობა და ვენური თრომბოემბოლიის რეციდივების პროფილაქტიკა დღენაკლულ ახალშობილებში და ბავშვებში 18 წლამდე სტანდარტული ანტიკოაგულაციური თერაპიის დაწყების შემდეგ |
პაციენტების 39.5% |
პაციენტების 4.6% |
|
ინსულტის და სისტემური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში |
28 100 პაციენტზე წელიწადში |
2,5 100 პაციენტზე წელიწადში |
|
ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში მწვავე კორონარული სინდრომის შემდეგ |
22 100 პაციენტზე წელიწადში |
1.4 100 პაციენტზე წელიწადში |
|
ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გულის იშემიური დაავადება/პერიფერიული არტერიების დაავადება |
6.7 100 პაციენტზე წელიწადში |
0.15 100 პაციენტზე წელიწადში** |
|
8.38 100 პაციენტზე წელიწადში # |
0.74 100 პაციენტზე წელიწადში*** # |
*რივაროქსაბანის ყველა კვლევაში სისხლდენის მოვლენების მონაცემები შეგროვდა, დაფიქსირდა და შეფასდა ექსპერტების მიერ.
** COMPASS კვლევაში, ანემიის სიხშირე დაბალია, რადგან შერჩევითი მიდგომა იყო გამოყენებული გვერდითი მოვლენების შესახებ მონაცემების შესაგროვებლად.
*** გვერდითი მოვლენების შესახებ მონაცემების შესაგროვებლად გამოყენებული იქნა შერჩევის მიდგომა.
# VOYAGER PAD კვლევიდან.
გვერდითი რეაქციების ცხრილური შეჯამება
გვერდითი რეაქციების სიხშირე, რომელიც დარეგისტრირდა მოზრდილებში და ბავშვებში რივაროქსაბანის გამოყენებისას ნაჩვენებია ქვემოთ ცხრილში 10 და დაყოფილია სისტემის ორგანოთა კლასის (MedDRA-ს მიხედვით) და სიხშირის მიხედვით.
სიხშირე განისაზღვრება შემდეგნაირად:
ძალიან ხშირად (≥ 1/10),
ხშირად (≥ 1/100-დან < 1/10-მდე),
არახშირად (≥ 1/1000-დან < 1/100-მდე),
იშვიათად (≥ 1/10,000-დან < 1/1,000-მდე),
ძალიან იშვიათად (< 1/10,000),
სიხშირე უცნობია (შეუძლებელია შეფასდეს არსებული მონაცემებით)
ცხრილი 10: ყველა არასასურველი რეაქცია, რომლებიც დარეგისტრირდა მოზრდილ პაციენტებში III ფაზის კლინიკურ კვლევებში ან პოსტრეგისტრაციული გამოყენებისას* და ბავშვებში II ფაზის ორ კლინიკურ კვლევაში და III ფაზის ორ კლინიკურ კვლევაში
|
ხშირად
|
არახშირად |
იშვიათად |
ძალიან იშვიათად |
სიხშირე უცნობია |
|
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები |
||||
|
ანემია (შესაბამისი ლაბორატორიული მაჩვენებლების ჩათვლით) |
თრომბოციტოზი (თრომბოციტების რაოდენობის გაზრდის ჩათვლით)A, თრომბოციტოპენია |
|||
|
იმუნური სისტემის დარღვევები |
||||
|
ალერგიული რეაქცია, ალერგიული დერმატიტი, ანგიონევროზული შეშუპება და ალერგიული შეშუპება |
ანაფილაქსიური რეაქციები, ანაფილაქსიური შოკის ჩათვლით |
|||
|
ნერვული სისტემის დარღვევები |
||||
|
თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი |
თავის ტვინის და ქალასშიდა სისხლჩაქცევა, გონების დაკარგვა |
|||
|
დარღვევები მხედველობის ორგანოს მხრივ |
||||
|
სისხლჩაქცევა თვალში (მათ შორის სისხლჩაქცევა კონიუნქტივაში) |
||||
|
გულის დარღვევები |
||||
|
ტაქიკარდია |
||||
|
სისხლძარღვთა დარღვევები |
||||
|
არტერიული ჰიპოტენზია, ჰემატომა |
||||
|
სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები |
||||
|
ცხვირიდან სისხლდენა, სისხლის ამოხველება |
ეოზინოფილური პნევმონია |
|||
|
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები |
||||
|
ღრძილებიდან სისხლდენა, კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა (მათ შორის რექტალური სისხლდენა), კუჭ-ნაწლავის და მუცლის ტკივილი, დისპეფსია, გულისრევა, ყაბზობაA, დიარეა, ღებინებაA, |
პირის სიმშრალე |
|||
|
ღვიძლისა და სანაღვლე გზების დარღვევები |
||||
|
ტრანსამინაზების აქტივობის მომატება |
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა, ბილირუბინის კონცენტრაციის მომატება, ტუტე ფოსფატაზას აქტივობის მომატება A, გგტ-ს აქტივობის მომატება A |
სიყვითლე, კონიუგირებული ბილირუბინის კონცენტრაციის მომატება (ALT აქტივობის ერთდროული მატებით ან მის გარეშე), ქოლესტაზი, ჰეპატიტი (ჰეპატოცელულარული დაზიანების ჩათვლით) |
||
|
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები |
||||
|
კანის ქავილი (გენერალიზებული ქავილის იშვიათი შემთხვევების ჩათვლით), კანზე გამონაყარი, ექიმოზი, კანზე და კანქვეშა სისხლჩაქცევები |
ჭინჭრის ციება |
სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, DRESS სინდრომი |
||
|
კუნთების, ჩონჩხის და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები |
||||
|
ტკივილი კიდურებში A |
ჰემართროზი |
სისხლჩაქცევა კუნთში |
კომპარტმენტის სინდრომი სისხლდენის გამო |
|
|
თირკმელებისა და საშარდე გზების დარღვევები |
||||
|
შარდსასქესო გზებიდან სისხლდენა (მათ შორის ჰემატურია და მენორაგია B), თირკმლის დისფუნქცია (სისხლში კრეატინინის მომატება, სისხლში შარდოვანას მომატება) |
თირკმლის უკმარისობა/თირკმლის მწვავე უკმარისობა სისხლდენის გამო, რომელიც საკმარისია ჰიპოპერფუზიის გამოწვევისთვის |
|||
|
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები ინექციის ადგილზე |
||||
|
ცხელებაA, პერიფერიული შეშუპება, ზოგადი ფიზიკური ძალისა და ენერგიის დაქვეითება (სისუსტის და ასთენიის ჩათვლით) |
ზოგადი ჯანმრთელობის გაუარესება (სისუსტის ჩათვლით) |
ადგილობრივი შეშუპება A |
||
|
ლაბორატორიული და ინსტრუმენტული მონაცემები |
||||
|
ლაქტატდეჰიდროგენაზას აქტივობის მომატებაA, ლიპაზას აქტივობის მომატებაA, ამილაზას აქტივობის მომატებაA, |
||||
|
დაზიანებები, ინტოქსიკაციები და პროცედურების გართულებები |
||||
|
სისხლდენა პროცედურების შემდეგ (მათ შორის პოსტოპერაციული ანემია და ჭრილობიდან სისხლდენა), სისხლჩაქცევები, ჭრილობიდან გამონადენი A |
სისხლძარღვთა ფსევდოანევრიზმა C |
|||
A: დაფიქსირდა ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკისას ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებსაც ჩაუტარდათ ბარძაყის ან მუხლის სახსრის შეცვლის გეგმიური ოპერაცია.
B: დაფიქსირდა ღრმა ვენების თრომბოზის, ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის მკურნალობისას და რეციდივების პროფილაქტიკისას, როგორც ძალიან ხშირი <55 წლის ასაკის ქალებში.
C: დაფიქსირდა, როგორც არახშირი ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკისას პაციენტებში მწვავე კორონარული სინდრომის შემდეგ (პერკუტანული კორონარული ჩარევის შემდეგ).
*: წინასწარ განსაზღვრული შერჩევის მიდგომა გამოყენებული იყო გვერდითი მოვლენების შესახებ მონაცემების შესაგროვებლად შერჩეულ III ფაზის კვლევებში. ამ კვლევების მონაცემების ანალიზის საფუძველზე, არასასურველი რეაქციების სიხშირე არ გაიზარდა და არ გამოვლენილა ახალი გვერდითი რეაქციები.
შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა
მოქმედების ფარმაკოლოგიური მექანიზმის გათვალისწინებით, რივაროქსაბანის გამოყენებას შეიძლება თან ახლდეს ლატენტური ან აშკარა სისხლდენის გაზრდილი რისკი ნებისმიერი ქსოვილიდან ან ორგანოდან, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს პოსტჰემორაგიული ანემია. ნიშნები, სიმპტომები და სიმძიმე (ლეტალური გამოსავლის ჩათვლით) განსხვავდება სისხლდენის და/ან ანემიის ადგილმდებარეობის, ინტენსივობის ან ხანგრძლივობის მიხედვით (იხ. „სისხლდენის შეჩერება“ ნაწილში „ჭარბი დოზირება“). კლინიკურ კვლევებში ლორწოვანი გარსებიდან სისხლდენა (კერძოდ, სისხლდენა ცხვირიდან, ღრძილებიდან, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, შარდსასქესო სისტემიდან, პათოლოგიური ვაგინალური ან მომატებული მენსტრუალური სისხლდენის ჩათვლით) და ანემია უფრო ხშირად აღინიშნებოდა რივაროქსაბანით ხანგრძლივი მკურნალობისას, ვიდრე K ვიტამინის ანტაგონისტით თერაპიის დროს. ამრიგად, შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგის გარდა, ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის ლაბორატორიული გამოკვლევა შეიძლება სასარგებლო იყოს ფარული სისხლდენის იდენტიფიცირებისთვის და აშკარა სისხლდენის კლინიკური მნიშვნელობის რაოდენობრივი განსაზღვრისთვის, როდესაც ეს შესაძლებელია. სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს ზოგიერთ პაციენტთა ჯგუფში, მაგალითად, მძიმე უკონტროლო ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში და/ან ჰემოსტაზზე მოქმედ პრეპარატებთან ერთდროული გამოყენებისას (იხ. "სისხლდენის რისკი" ნაწილში „სიფრთხილის ზომები“). მენსტრუალური სისხლდენა შეიძლება იყოს უფრო მძიმე და/ან ხანგრძლივი. ჰემორაგიული გართულებები შეიძლება იყოს სისუსტე, ფერმკრთალი კანი, თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი ან აუხსნელი შეშუპება, ქოშინი და აუხსნელი შოკი. ზოგიერთ შემთხვევაში, ანემიის გამო დაფიქსირდა მიოკარდიუმის იშემიის სიმპტომები, როგორიცაა გულმკერდის ტკივილი და სტენოკარდია.
მძიმე სისხლდენის ცნობილი გართულებები, როგორიცაა გაზრდილი სუბფასციალური წნევის სინდრომი (კომპარტმენტის სინდრომი) და თირკმლის უკმარისობა ჰიპოპერფუზიის გამო, აღწერილია რივაროქსაბანის გამოყენებისას. ამიტომ, ნებისმიერი პაციენტის შეფასებისას, რომელიც იღებს ანტიკოაგულანტებს, გასათვალისწინებელია სისხლდენის შესაძლებლობა.
დოზის გადაჭარბება
მოზრდილ პაციენტებში აღინიშნა 1960 მგ-მდე დოზის გადაჭარბების იშვიათი შემთხვევები. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში საჭიროა პაციენტის მდგომარეობის გულდასმით მონიტორინგი სისხლდენის ან სხვა არასასურველი რეაქციების გამო (იხ. „სისხლდენის გაჩერება“). შეზღუდული აბსორბციის გამო, მოსალოდნელია პლატო კონცენტრაციების წარმოქმნა რივაროქსაბანის საშუალო პლაზმური კონცენტრაციის შემდგომი ზრდის გარეშე 50 მგ ან უფრო მაღალი თერაპიულზე მეტი დოზებით მიღებისას.
არსებობს სპეციფიური ანტიდოტი (ანდექსანეტი ალფა), რომელიც ბლოკავს რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკურ ეფექტს.
რივაროქსაბანის დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, შესაძლებელია აქტივირებული ნახშირის გამოყენება პრეპარატის შეწოვის შესამცირებლად.
სისხლდენის შეჩერება
თუ პაციენტს, რომელიც იღებს რივაროქსაბანს, აღენიშნება სისხლდენა, რივაროქსაბანის შემდეგი დოზა უნდა გადაიდოს ან, საჭიროების შემთხვევაში, ამ პრეპარატით მკურნალობა უნდა შეწყდეს. რივაროქსაბანის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 5-13 საათს. (იხ. „ფარმაკოკინეტიკა“). მკურნალობა უნდა იყოს ინდივიდუალური, სისხლდენის სიმძიმისა და ლოკალიზაციის გათვალისწინებით. საჭიროების შემთხვევაში, უნდა ჩატარდეს შესაბამისი სიმპტომური მკურნალობა, როგორიცაა მექანიკური კომპრესია (მაგალითად,ცხვირიდან მძიმე სისხლდენის დროს), ქირურგიული ჰემოსტაზი სისხლდენის კონტროლის პროცედურებით, ინფუზიური თერაპია და ჰემოდინამიკური მხარდაჭერა, სისხლის პრეპარატების (ერითროციტული მასა ან ახლად გაყინული პლაზმა ანემიის ან კოაგულოპათიის არსებობის მიხედვით) ან თრომბოციტების გამოყენება.
თუ ზემოაღნიშნული ზომებით ვერ მიიღწევა სისხლდენის შეჩერება, შეიძლება დაინიშნოს Xa ფაქტორის ინჰიბიტორის სპეციფიკური ანტიდოტი (ანდექსანეტ ალფა), რომელიც ბლოკავს რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკურ ეფექტს, ან სპეციფიკური პროკოაგულანტი პრეპარატი, როგორიცაა პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატი, გააქტიურებული პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატი ან რეკომბინანტული ფაქტორი VIIa. თუმცა, ამჟამად, ამ პრეპარატების გამოყენების გამოცდილება პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს, ძალიან შეზღუდულია. ეს რეკომენდაციები ასევე ეფუძნება შეზღუდულ არაკლინიკურ მონაცემებს. სისხლდენის აქტივობის შემცირებიდან გამომდინარე, განხილული უნდა იყოს VIIa რეკომბინანტული ფაქტორის განმეორებითი მიღების და დოზის შერჩევის შესაძლებლობა. ადგილობრივი ხელმისაწვდომობიდან გამომდინარე, დიდი სისხლდენის შემთხვევაში განხილული უნდა იყოს ჰემოსტაზიოლოგის კონსულტაცია (იხ. ნაწილი "ფარმაკოდინამიკა").
მოსალოდნელია, რომ პროტამინის სულფატი და ვიტამინი K არ იმოქმედებს რივაროქსაბანის ანტიკოაგულაციურ აქტივობაზე. არსებობს შეზღუდული გამოცდილება ტრანექსამინის მჟავასთან დაკავშირებით და არ არის გამოცდილება ამინოკაპრონის მჟავასთან და აპროტინინთან დაკავშირებით პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს. არ არსებობს მეცნიერული საფუძველი ან გამოცდილება სისტემური ჰემოსტატიკური პრეპარატის დესმოპრესინის გამოყენების შესახებ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს. პლაზმის ცილებთან მისი ფართო შეკავშირების გათვალისწინებით, რივაროქსაბანი არ გამოიყოფა დიალიზით.
ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან
CYP3A4 იზოფერმენტის და P-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორები
რივაროქსაბანის ერთდროულმა გამოყენებამ კეტოკონაზოლთან (400 მგ ერთხელ დღეში) ან რიტონავირთან (600 მგ ორჯერ დღეში) გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის 2.6/2.5-ჯერ და რივაროქსაბანის საშუალო Cmax-ის მატება 1.7/1.6-ჯერ ფარმაკოდინამიკური მოქმედების მნიშვნელოვანი მატებით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის გაზრდილი რისკი. ამიტომ კარდატუქსანის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულ სისტემურ თერაპიას აზოლის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებით, როგორიცაა კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი, ან აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები. ეს აქტიური ნივთიერებები წარმოადგენს როგორც CYP3A4-ის, ასევე P-გლიკოპროტეინის ძლიერ ინჰიბიტორებს (იხ. ნაწილი "სიფრთხილის ზომები").
აქტიური ნივთიერებები, რომლებიც ძლიერად აინჰიბირებენ რივაროქსაბანის ელიმინაციის მხოლოდ ერთ გზას, CYP3A4 ან P-გლიკოპროტეინს, სავარაუდოდ ნაკლებად გაზრდიან მის კონცენტრაციას პლაზმაში. მაგალითად, კლარიტრომიცინმა (500 მგ ორჯერ დღეში), რომელიც ითვლება CYP3A4-ის ძლიერ ინჰიბიტორად და P-გლიკოპროტეინის ზომიერ ინჰიბიტორად, გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის 1.5-ჯერ და Cmax-ის 1.4-ჯერ მატება. კლარიტრომიცინთან ურთიერთქმედება კლინიკურად უმნიშვნელოდ ითვლება პაციენტთა უმრავლესობისთვის, მაგრამ შეიძლება იყოს პოტენციური მნიშვნელობის მქონე მაღალი რისკის მქონე პაციენტებისთვის (თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებისთვის იხილეთ „სიფრთხილის ზომები“).
ერითრომიცინი (500 მგ 3-ჯერ დღეში), CYP3A4 და P-გლიკოპროტეინის ზომიერი ინჰიბიტორი, ზრდიდა რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ს და Cmax-ს 1.3-ჯერ. ერითრომიცინთან ურთიერთქმედება კლინიკურად უმნიშვნელოდ ითვლება პაციენტთა უმეტესობისთვის, მაგრამ შეიძლება იყოს პოტენციური მნიშვნელობის მქონე მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში.
თირკმელების მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინმა (500 მგ 3-ჯერ დღეში) გაზარდა რივაროქსაბანის საშუალო AUC 1.8-ჯერ და Cmax 1.6-ჯერ თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინმა გაზარდა რივაროქსაბანის საშუალო AUC 2.0-ჯერ და Cmax 1.6-ჯერ, თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. ერითრომიცინის მოქმედება აძლიერებს თირკმელების ფუნქციის დარღვევას (იხ. ნაწილი "სიფრთხილის ზომები").
ფლუკონაზოლი (400 მგ დღეში ერთხელ), ზომიერი CYP3A4 ინჰიბიტორი, ზრდიდა რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ს 1.4-ჯერ და საშუალო Cmax-ს 1.3-ჯერ. ფლუკონაზოლთან ურთიერთქმედება კლინიკურად უმნიშვნელოდ ითვლება პაციენტების უმრავლესობისთვის, მაგრამ შეიძლება იყოს პოტენციური მნიშვნელობის მქონე მაღალი რისკის მქონე პაციენტებისთვის (თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებისთვის იხილეთ „სიფრთხილის ზომები“).
შეზღუდული კლინიკური მონაცემების საფუძველზე, თავიდან უნდა იქნას აცილებული რივაროქსაბანის დრონედარონთან ერთად მიღება.
ანტიკოაგულანტები
ენოქსაპარინის (40 მგ ერთხელ) რივაროქსაბანთან (10 მგ ერთხელ) ერთდროული გამოყენების შემდეგ დაფიქსირდა ანტი-Xa აქტივობასთან მიმართებით ჯამური ეფექტი, კოაგულაციის მაჩვენებლებზე (პროთრომბინის დრო, გააქტიურებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო) დამატებითი ზემოქმედების გარეშე.
ენოქსაპარინი არ ცვლიდა რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკას.
სისხლდენის გაზრდილი რისკის გამო, სიფრთხილეა საჭირო სხვა ანტიკოაგულანტებთან ერთად გამოყენებისას (იხ. ნაწილები "უკუჩვენებები" და "სიფრთხილის ზომები").
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები/თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები
რივაროქსაბანის (15 მგ) და ნაპროქსენის 500 მგ დოზით ერთობლივი გამოყენების შემდეგ სისხლდენის დროის კლინიკურად მნიშვნელოვანი გახანგრძლივება არ დაფიქსირებულა. თუმცა, ზოგიერთ ადამიანში შესაძლებელია უფრო გამოხატული ფარმაკოდინამიკური პასუხი.
არ დაფიქსირებულა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება რივაროქსაბანისა და 500 მგ აცეტილსალიცილის მჟავას კომბინირებული გამოყენებისას.
არ აღინიშნა ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება რივაროქსაბანსა (15 მგ) და კლოპიდოგრელს შორის (დამტვირთავი დოზა 300 მგ, შემდგომი შემანარჩუნებელი დოზით 75 მგ), მაგრამ პაციენტების ამ ქვეჯგუფში აღინიშნა სისხლდენის დროის მნიშვნელოვანი ზრდა, რომელიც არ იყო დაკავშირებული თრომბოციტების აგრეგაციის ხარისხთან და P-სელექტინის ან რეცეპტორების GPIIb/IIIa შემცველობასთან.
სიფრთხილეა საჭირო რივაროქსაბანის არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებთან (აცეტილსალიცილის მჟავას ჩათვლით) და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორებთან ერთად მიღებისას, რადგან ამ პრეპარატების გამოყენება ზრდის სისხლდენის რისკს (იხ. ნაწილი "სიფრთხილის ზომები").
სეროტონინის უკუმიტაცების სელექტიური ინჰიბიტორები/სეროტონინის და ნორადრენალინის შერჩევითი ინჰიბიტორები
ისევე როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, შეიძლება აღინიშნოს სისხლდენის გაზრდილი რისკი პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს სეროტონინის უკუმიტაცების სელექტიურ ინჰიბიტორებთან ან სეროტონინის და ნორადრენალინის სელექტიურ ინჰიბიტორებთან ერთად თრომბოციტებზე ამ პრეპარატების ზემოქმედების გამო. რივაროქსაბანის კლინიკური კვლევების შედეგებმა აჩვენა დიდი და მცირე კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის რაოდეობრივი ზრდა ყველა სამკურნალო ჯგუფში ამ პრეპარატების ერთად გამოყენებისას.
ვარფარინი
K ვიტამინის ანტაგონისტ ვარფარინიდან (INR 2.0-3.0) რივაროქსაბანზე (20 მგ) ან რივაროქსაბანიდან (20 მგ) ვარფარინზე (INR 2.0-3.0) გადასვლამ გამოიწვია პროთრომბინის დრო/INR (Neoplastin) უფრო დიდი მატება, ვიდრე ეფექტების მარტივი შეჯამებისას (ზოგიერთ შემთხვევაში, INR მნიშვნელობებმა შეიძლება მიაღწიოს 12-ს), ხოლო ზემოქმედება გააქტიურებულ ნაწილობრივ თრომბოპლასტინის დროზე, Xa ფაქტორის აქტივობის დათრგუნვაზე და გავლენა ენდოგენურ თრომბინის პოტენციალზე იყო ადიტიური.
ერთი პრეპარატიდან მეორეზე გადასვლის პერიოდში რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შეფასების აუცილებლობის შემთხვევაში, აუცილებელი ტესტების სახით, რომელზეც გავლენას არ ახდენს ვარფარინი, შეიძლება გამოყენებული იყოს ანტი-Xa აქტივობის, პროთრომბინაზა-ინდუცირებული შედედების დროის (PiCT) და HepTest-ის ჩატარება. ვარფარინის ბოლო დოზის მიღებიდან მე-4 დღიდან დაწყებული, ყველა ლაბორატორიული პარამეტრი (მათ შორის პროთრომბინის დრო, გააქტიურებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო, Xa ფაქტორის დათრგუნვა და ენდოგენური თრომბინის პოტენციალი) ასახავს მხოლოდ რივაროქსაბანის ეფექტს.
თუ საჭიროა ვარფარინის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შეფასება ერთი პრეპარატიდან მეორეზე გადასვლის პერიოდში, შეიძლება გამოყენებულ იქნას INR-ის გაზომვა რივაროქსაბანის Ctrough-ის დროს (რივაროქსაბანის წინა დოზიდან 24 საათის შემდეგ), ვინაიდან მოცემულ დროს რივაროქსაბანი პრაქტიკულად არ მოქმედებს ამ მაჩვენებელზე.
ვარფარინსა და რივაროქსაბანს შორის ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა.
CYP3A4 იზოფერმენტის ინდუქტორები
რივაროქსაბანისა და CYP3A4-ს ძლიერი ინდუქტორის რიფამპიცინის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის დაქვეითება დაახლოებით 50%-ით, მისი ფარმაკოდინამიკური ეფექტების პარალელური დაქვეითებით. რივაროქსაბანისა და CYP3A4 იზოფერმენტის სხვა ძლიერი ინდუქტორების ერთდროულმა გამოყენებამ (მაგ. ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი ან კრაზანა) ასევე შეიძლება გამოიწვიოს რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის დაქვეითება. ამიტომ, CYP3A4 ძლიერი ინდუქტორების ერთდროული გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული, თუ არ ჩატარდება თრომბოზის ნიშნებისა და სიმპტომების მჭიდრო მონიტორინგი.
სხვა თანმხლები თერაპია
კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოდინამიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა, როდესაც რივაროქსაბანი გამოიყენებოდა მიდაზოლამთან (CYP3A4 სუბსტრატი), დიგოქსინთან (P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატი), ატორვასტატინთან (CYP3A4 და P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატი) ან ომეპრაზოლთან (პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი) ერთად. რივაროქსაბანი არ თრგუნავს და არ აინდუცირებს ციტოქრომ P450-ის არცერთ ძირითად იზოფორმას, მაგალითად CYP3A4.
გავლენა ლაბორატორიულ პარამეტრებზე
რივაროქსაბანი გავლენას ახდენს სისხლის კოაგულაციის პარამეტრებზე (მაგალითად, პროთრომბინის დრო, გააქტიურებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო, HepTest) მისი მოქმედების მექანიზმის გამო (იხ. ნაწილი "ფარმაკოდინამიკა").
სიფრთხილის ზომები
მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტებში რივაროქსაბანის 2.5 მგ ორჯერ დღეში ეფექტიანობა და უსაფრთხოება შესწავლილი იყო ანტიაგრეგანტულ საშუალებებთან აცეტილსალიცილმავასთან ერთად ან აცეტილსალიცილმჟავას ერთად კლოპიდოგრელი/ტიკლოპიდინთან კომბინაციაში.
გულის იშემიური დაავადების/პერიფერიული არტერიების დაავადების მქონე პაციენტებში იშემიური გართულებების მაღალი რისკით, რივაროქსაბანის 2.5 მგ ორჯერ დღეში ეფექტიანობა და უსაფრთხოება შესწავლილი იყო აცეტილსალიცილმჟავასთან კომბინაციაში.
პაციენტებში, რომლებსაც ცოტა ხნის წინ ჩაუტარდათ ქვედა კიდურების რევასკულარიზაცია კლინიკურად გამოხატული პერიფერიული არტერიების დაავადების გამო, რივაროქსაბანის 2.5 მგ ორჯერ დღეში ეფექტიანობა და უსაფრთხოება შესწავლილი იყო ანტითრომბოციტულ საშუალებასთან აცეტილსალიცილის მჟავასთან ან აცეტილსალიცილის მჟავასთან და კლოპიდოგრელით მოკლევადიან თერაპიასთან ერთად. აუცილებლობის შემთხვევაში, კლოპიდოგრელით ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია უნდა იყოს მოკლევადიანი; თავიდან უნდა იქნას აცილებული ხანგრძლივი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია (იხ. ნაწილი "ფარმაკოდინამიკა").
სხვა ანტიაგრეგანტულ საშუალებებთან (მაგალითად, პრასუგრელი ან ტიკაგრელოლი) კომბინირებულ თერაპიაში გამოყენება არ არის შესწავლილი და არ არის რეკომენდებული.
მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში რეკომენდებულია კლინიკური მონიტორინგი ანტიკოაგულანტების გამოყენების კლინიკური პრაქტიკის შესაბამისად.
სისხლდენის რისკი
ისევე როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს, აუცილებელია ფრთხილი მონიტორინგი სისხლდენის ნიშნების გამო. პრეპარატის მიღება რეკომენდებულია სიფრთხილით სისხლდენის გაზრდილი რისკის პირობებში. მძიმე სისხლდენის შემთხვევაში, კარდატუქსანის მიღება უნდა შეწყდეს (იხ. ნაწილი "ჭარბი დოზირება").
კლინიკურ კვლევებში ლორწოვანი გარსებიდან სისხლდენა (კერძოდ, სისხლდენა ცხვირიდან, ღრძილებიდან, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, შარდსასქესო სისტემიდან, მათ შორის პათოლოგიური ვაგინალური სისხლდენა და მენსტრუალური სისხლდენის მომატება) და ანემია უფრო ხშირად აღინიშნებოდა რივაროქსაბანით ხანგრძლივი თერაპიისას მონოთერაპიაზე ან ორმაგ ანტითრომბოციტულ თერაპიაზე დამატებით. ამრიგად, შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგის გარდა, ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის ლაბორატორიული კვლევა შეიძლება მნიშვნელოვანი იყოს ფარული სისხლდენის იდენტიფიცირებისთვის და აშკარა სისხლდენის კლინიკური მნიშვნელობის რაოდენობრივი განსაზღვრისთვის, როდესაც ეს შესაძლებელია.
ქვემოთ ჩამოთვლილ პაციენტთა რამდენიმე ქვეჯგუფს აქვს სისხლდენის გაზრდილი რისკი. რივაროქსაბანის გამოყენებისას ორმაგ ანტითრომბოციტულ თერაპიასთან ერთად სისხლდენის გაზრდილი რისკის მქონე პაციენტებში, ეს რისკი უნდა შეფასდეს ათეროთრომბოზული გართულებების თავიდან აცილების სარგებელთან მიმართებით. აგრეთვე მკურნალობის დაწყების შემდეგ ასეთი პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ დაკვირვების ქვეშ სისხლდენისა და ანემიის ნიშნებისა და სიმპტომების გამოსავლენად (იხ. ნაწილი "გვერდითი მოვლენები").
ჰემოგლობინის ან არტერიული წნევის ნებისმიერი აუხსნელი დაქვეითების შემთხვევაში აუცილებელია სისხლდენის წყაროს პოვნა.
რივაროქსაბანით თერაპია არ საჭიროებს მისი ექსპოზიციის რუტინულ მონიტორინგს. თუმცა, რივაროქსაბანის კონცენტრაციის გაზომვა კალიბრირებული ტესტის გამოყენებით ანტი-Xa აქტივობის რაოდენობრივი განსაზღვრისათვის შეიძლება სასარგებლო იყოს გამონაკლის შემთხვევებში, როდესაც ინფორმაცია რივაროქსაბანის ექსპოზიციის შესახებ შეიძლება გამოყენებულ იქნას კლინიკურად მნიშვნელოვანი გადაწყვეტილებების მისაღებად, როგორიცაა დოზის გადაჭარბება და გადაუდებელი ქირურგიული ჩარევა (იხ. ნაწილები "ფარმაკოდინამიკა" და "ფარმაკოკინეტიკა").
პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დარღვევით
თირკმლის ფუნქციის მძიმე დარღვევის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ), რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია შეიძლება მნიშვნელოვნად გაიზარდოს (საშუალოდ 1.6-ჯერ), რამაც შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის რისკი. კარდატუქსანი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 15-29 მლ/წთ. პრეპარატის გამოყენება პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ არ არის რეკომენდებული (იხ. ნაწილები „დოზირება და მიღების წესი“ და „ფარმაკოკინეტიკა“).
პრეპარატი კარდატუქსანი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული თირკმლის ფუნქციის საშუალო დარღვევის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ), რომლებიც ერთდროულად იღებენ სხვა პრეპარატებს, რომლებიც ზრდიან რივაროქსაბანის კონცენტრაციას სისხლის პლაზმაში (იხ. ნაწილი „ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან“).
ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან
რივაროქსაბანის გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულ სისტემურ თერაპიას აზოლის ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებით (როგორიცაა კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი) ან აივ პროტეაზას ინჰიბიტორებით (როგორიცაა რიტონავირი). ეს პრეპარატები წარმოადგენენ CYP3A4 იზოფერმენტის და P-გლიკოპროტეინის ძლიერ ინჰიბიტორებს. ამრიგად, ამ პრეპარატებს შეუძლიათ გაზარდონ რივაროქსაბანის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში კლინიკურად მნიშვნელოვან მნიშვნელობებამდე (საშუალოდ 2.6-ჯერ), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის გაზრდილი რისკი (იხ. ნაწილი "ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან").
სიფრთხილეა საჭირო, თუ პაციენტი ერთდროულად იღებს მედიკამენტებს, რომლებიც გავლენას ახდენენ ჰემოსტაზზე, როგორიცაა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები, აცეტილსალიცილის მჟავა და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები ან სეროტონინის უკუმიტაცების სელექტიური ინჰიბიტორები და სეროტონინის და ნორადრენალინის უკუმიტაცების სელექტიური ინჰიბიტორები. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში წყლულის განვითარების რისკის მქონე პაციენტებს შეიძლება დაენიშნოთ შესაბამისი პროფილაქტიკური თერაპია (იხ. ნაწილები „ფარმაკოდინამიკა“ და "ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან").
თუ პაციენტები იღებენ რივაროქსაბანს და ანტითრომბოციტულ საშუალებებს, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ერთდროული გამოყენება უნდა მოხდეს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სარგებელი აღემატება სისხლდენის რისკს.
სისხლდენის სხვა რისკ-ფაქტორები
რივაროქსაბანი, ისევე როგორც სხვა ანტითრომბოზული საშუალებები, რეკომენდებული არ არის სისხლდენის გაზრდილი რისკის მქონე პაციენტებში, მათ შორის:
- თანდაყოლილი ან შეძენილი სისხლის შედედების დარღვევები;
- უკონტროლო მძიმე არტერიული ჰიპერტენზია;
- კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სხვა დაავადებები აქტიური წყლულების გარეშე, რომლებიც შესაძლოა გართულდეს სისხლდენით (მაგალითად, ნაწლავის ანთებითი დაავადება, ეზოფაგიტი, გასტრიტი და გასტროეზოფაგური რეფლუქს დაავადება);
- სისხლძარღვოვანი რეტინოპათია;
- ბრონქოექტაზიები ან ფილტვის სისხლდენა ანამნეზში.
პრეპარატი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მწვავე კორონარული სინდრომი ან გულის იშემიური დაავადება/პერიფერიული არტერიების დაავადება:
- ≥ 75 წლის ასაკში აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად ან აცეტილსალიცილის მჟავას კლოპიდოგრელ/ტიკლოპიდინთან ერთად გამოყენებისას აუცილებელია რეგულარულად ჩატარდეს მკურნალობის სარგებლისა და რისკების ბალანსის ინდივიდუალური შეფასება;
- დაბალი სხეულის მასის (<60 კგ) შემთხვევაში, აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად ან აცეტილსალიცილის მჟავას კლოპიდოგრელ/ტიკლოპიდინთან ერთად გამოყენებისას;
- კორონარული არტერიის დაავადებისას გულის უკმარისობის გამოხატული სიმპტომებით. კვლევებმა აჩვენა, რომ ასეთი პაციენტებში შეიძლება ნაკლები იყოს რივაროქსაბანით მკურნალობის სარგებელი (იხ. პუნქტი „ფარმაკოდინამიკა“).
ონკოლოგიური დაავადებების მქონე პაციენტები
ავთვისებიანი წარმონაქმნების მქონე პაციენტები ერთდროულად შეიძლება იყვნენ სისხლდენის და თრომბოზის უფრო მაღალი რისკის ქვეშ. აქტიური ონკოლოგიური პროცესის მქონე პაციენტებში ანტითრომბოზული თერაპიის ინდივიდუალური სარგებელი უნდა შეფასდეს სისხლდენის რისკთან მიმართებით , სიმსივნის ლოკალიზაციის, სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპიისა და დაავადების სტადიის მიხედვით. სიმსივნეები, რომლებიც მდებარეობს კუჭ-ნაწლავის ან შარდსასქესო ტრაქტში, დაკავშირებულია რივაროქსაბანით თერაპიის დროს სისხლდენის გაზრდილ რისკთან.
რივაროქსაბანის გამოყენება ავთვისებიანი წარმონაქმნების და სისხლდენის მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი "უკუჩვენებები" ").
გულის ხელოვნური სარქველების მქონე პაციენტები
რივაროქსაბანი არ უნდა იქნას გამოყენებული თრომბოზის თავიდან ასაცილებლად პაციენტებში, რომლებსაც ცოტა ხნის წინ ჩაუტარდათ აორტის სარქვლის ტრანსკათეტერული პროტეზირება. რივაროქსაბანის ეფექტიანობა და უსაფრთხოება გულის სარქველების პროტეზის მქონე პაციენტებში არ არის შესწავლილი; შესაბამისად, არ არსებობს მონაცემები, რომლებიც ადასტურებენ, რომ რივაროქსაბანის გამოყენება უზრუნველყოფს საკმარის ანტიკოაგულაციურ ეფექტს ამ კატეგორიის პაციენტებში. კარდატუქსანის გამოყენება ასეთ პაციენტებში არ არის რეკომენდებული.
ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის მქონე პაციენტები
პირდაპირი პერორალური ანტიკოაგულანტების გამოყენება, მათ შორის რივაროქსაბანის, პაციენტებში ანამნეზში თრომბოზით და ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის დიაგნოზით, არ არის რეკომენდებული. კერძოდ, სამმაგი დადებითი ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის მქონე პაციენტებში (მგლურას ანტიკოაგულანტი, ანტიკარდიოლიპინის ანტისხეულები და ბეტა-2-გლიკოპროტეინ I ანტისხეულები), პირდაპირი პერორალური ანტიკოაგულანტებით თერაპიას შეიძლება თან ახლდეს თრომბოზული გართულებების რეციდივების სიხშირის ზრდა K ვიტამინის ანტაგონისტებით თერაპიასთან შედარებით.
პაციენტები ანამნეზში ინსულტით ან/და ტრანზიტორული იშემიური შეტევით
პაციენტები მწვავე კორონარული სინდრომით
რივაროქსაბანის 2,5 მგ-ის გამოყენება მწვავე კორონარული სინრომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც გადატანილი აქვთ ინსულტი ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევა, უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი "უკუჩვენებები"). ჩატარდა მხოლოდ რამდენიმე მწვავე კორონარული სინრომის მქონე პაციენტის კვლევა, რომლებსაც ანამნეზში ჰქონდათ ინსულტი ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევა; თუმცა, ეფექტიანობის შესახებ მიღებული შეზღუდული მონაცემები მიუთითებს, რომ ამ პაციენტებში რივაროქსაბანით მკურნალობას არ აქვს კლინიკური სარგებელი.
გულის იშემიური დაავადების/პერიფერიული არტერიების დაავადების მქონე პაციენტები
პრეპარატის გამოყენება გულის იშემიური დაავადების/პერიფერიული არტერიების დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებმაც ადრე გადაიტანეს ჰემორაგიული ან ლაკუნარული ინსულტი, ან რომლებსაც ჰქონდათ იშემიური არალაკუნარული ინსულტი წინა თვის განმავლობაში, არ არის შესწავლილი (იხ. ნაწილი "უკუჩვენებები").
პრეპარატის გამოყენება არ არის შესწავლილი პაციენტებში, რომლებსაც ანამეზში აქვთ ინსულტი ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევა, რომლებსაც ცოტა ხნის წინ ჩაუტარდათ ქვედა კიდურების რევასკულარიზაცია სიმპტომური კლინიკურად გამოხატული პერიფერიული არტერიების დაავადების გამო. ამ პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდათ ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია, თავიდან უნდა იქნას აცილებული 2,5 მგ კარდატუქსანით მკურნალობა.
სპინალური/ეპიდურული ანესთეზია ან პუნქცია
ნეიროაქსიალური (სპინალური/ეპიდურული) ანესთეზიის ან სპინალური/ეპიდურული პუნქციის დროს პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ანტითრომბოზულ პრეპარატებს თრომბოემბოლიური გართულებების თავიდან ასაცილებლად, არსებობს ეპიდურული ან სპინალური ჰემატომის განვითარების რისკი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს გახანგრძლივებული ან მუდმივი დამბლა.
ამ მოვლენების რისკი შეიძლება გაიზარდოს პოსტოპერაციულ პერიოდში მუდმივი ეპიდურული კათეტერის დაყენებისას ან ჰემოსტაზზე მოქმედ პრეპარატებთან ერთდროული თერაპიისას. ტრავმული ეპიდურული ან სპინალური პუნქცია ან განმეორებითი პუნქცია შეიძლება ასევე იყოს რისკის გაზრდის მიზეზი. აუცილებელია დაკვირვება პაციენტებში ნევროლოგიური დარღვევების ნიშნებსა და სიმპტომებზე (მაგ., ფეხების დაბუჟება ან სისუსტე, ნაწლავის ან შარდის ბუშტის დისფუნქცია). ნევროლოგიური დარღვევების გამოვლენისას საჭიროა სასწრაფო დიაგნოსტიკა და მკურნალობა. ექიმმა უნდა შეაფასოს პოტენციური სარგებელი და რისკი ნეიროაქსიალური ოპერაციის ჩატარებამდე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ანტიკოაგულანტებს ან პაციენტებში, რომლებშიც დაგეგმილია ანტიკოაგულანტების მიღება თრომბოზის პროფილაქტიკისთვის. აღწერილ სიტუაციებში რივაროქსაბანის 2.5 მგ ანტიაგრეგანტულ საშუალებებთან კომბინაციაში კლინიკური გამოყენების გამოცდილება არ არსებობს. თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორების მიღება უნდა შეწყდეს მწარმოებლის ინსტრუქციის მიხედვით.
რივაროქსაბანის და ნეიროაქსიალური (ეპიდურული/სპინალური) ანესთეზიის ან სპინალური/ეპიდურული პუნქციის ერთდროულ გამოყენებასთან დაკავშირებული სისხლდენის პოტენციური რისკის შესამცირებლად, გასათვალისწინებელია რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკური პროფილი. ეპიდურული კათეტერის ჩადგმა ან ლუმბალური პუნქცია უმჯობესია ჩატარდეს მაშინ, როდესაც რივაროქსაბანის ანტიკოაგულაციური ეფექტი ფასდება, როგორც სუსტი (იხ. ნაწილი "ფარმაკოკინეტიკა"). თუმცა, პრეპარატის საკმარისად დაბალი ანტიკოაგულაციური ეფექტის მიღწევის ზუსტი დრო ყველა პაციენტში ცნობილი არ არის.
რეკომენდაციები პრეპარატის მიღების შესახებ ინვაზიური პროცედურების და ქირურგიული ჩარევების წინ და შემდეგ
თუ საჭიროა ინვაზიური პროცედურა ან ქირურგიული ჩარევა, კარდატუქსანი 2,5 მგ-ს მიღება უნდა შეწყდეს ჩარევამდე მინიმუმ 12 საათით ადრე, თუ ეს შესაძლებელია, და ექიმის კლინიკური შეფასების საფუძველზე. თუ ანტითრომბოციტული ეფექტი არ არის სასურველი პაციენტში, რომელსაც უტარდება გეგმიური ოპერაცია, თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორების გამოყენება უნდა შეწყდეს მწარმოებლის ინსტრუქციის შესაბამისად.
თუ პროცედურის გადადება შეუძლებელია, უნდა შეფასდეს სისხლდენის გაზრდილი რისკი გადაუდებელი ჩარევის საჭიროებასთან მიმართებით.
ინვაზიური პროცედურის ან ქირურგიული ჩარევის შემდეგ კარდატუქსანი უნდა განახლდეს რაც შეიძლება მალე, თუ კლინიკური მდგომარეობა საშუალებას იძლევა და მიიღწევა ადეკვატური ჰემოსტაზი, რასაც განსაზღვრავს მკურნალი ექიმი (იხ. ნაწილი "ფარმაკოკინეტიკა").
ხანდაზმული ასაკის პირები
ასაკთან ერთად, სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს (იხ. ნაწილები „ფარმაკოდინამიკა“ და "ფარმაკოკინეტიკა").
კანის რეაქციები
პოსტრეგისტრაციული დაკვირვების დროს, რივაროქსაბანის გამოყენებისას დაფიქსირდა კანის სერიოზული რეაქციების შემთხვევები, მათ შორის სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი და DRESS სინდრომი (იხ. ნაწილი "გვერდითი მოვლენები"). როგორც ჩანს, პაციენტები არიან ამ რეაქციების ყველაზე დიდი რისკის ქვეშ მკურნალობის დასაწყისში, რეაქციების უმეტესობა ვითარდება მკურნალობის პირველ კვირებში. კანზე მნიშვნელოვანი გამონაყარის (მაგ. გავრცელება, გაძლიერება და/ან ბუშტუკების წარმოქმნა) ან ლორწოვანი გარსის ჰიპერმგრძნობელობის სხვა სიმპტომების პირველი გამოვლენისას რივაროქსაბანით თერაპია უნდა შეწყდეს.
ინფორმაცია დამხმარე ნივთიერებების შესახებ
კარდატუქსანი შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა იშვიათი მემკვიდრეობითი დაავადებებით, როგორიცაა გალაქტოზას აუტანლობა, ლაქტაზას სრული აუტანლობა ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციის სინდრომი, არ უნდა მიიღონ ეს პრეპარატი.
ზემოქმედება სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე
რივაროქსაბანი ახდენს უმნიშვნელო გავლენას სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. დაფიქსირდა არასასურველი რეაქციები, როგორიცაა სისუსტე (სიხშირე: არახშირი) და თავბრუსხვევა (სიხშირე: ხშირი) (იხ. ნაწილი "გვერდითი მოვლენები").
ასეთი გვერდითი რეაქციების მქონე პაციენტებმა არ უნდა მართონ სატრანსპორტო საშუალებები ან იმუშავონ მექანიზმებთან.
შეფუთვა
14 ტაბლეტი ბლისტერზე, რომელიც დამზადებულია ორიენტირებული პოლიამიდის/ალუმინის ფოლგის/პოლივინილ ქლორიდის (ოპა/ალ/პვქ) და ალუმინის ფოლგის კომბინირებული მასალისაგან. 4 ან 7 ბლისტერი მუყაოს კოლოფში სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად.
შენახვის პირობები
პრეპარატი არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ პირობებს.
შეინახეთ ბავშვებისაგან მიუწვდომელ ადგილას.
ვარგისიანობის ვადა
4 წელი.
არ გამოიყენოთ შეფუთვაზე მითითებული ვარგისიანობის ვადის გასვლის შემდეგ.
გაცემის წესი:
ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II , გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით
| Units | 56 |
|---|---|
| Is Online? | არა |
ქვემოთ მოცემული ინფორმაცია საჭიროა სოციალური ავტორიზაციისთვის
შესვლა
Create New Account