Cefz - ცეფზი ფლაკონი 1000მგ

ცეფზი®-1000
CEFZY®-1000

სავაჭრო დასახელება
ცეფზი®-1000
საერთაშორისო დასახელება
ცეფტაზიდიმი
სამკურნალო ფორმა
საინიექციო ხსნარის მოსამზადებელი ფხვნილი
შემადგენლობა
ერთი ფლაკონი შეიცავს:
ცეფტაზიდიმის პენტაჰიდრატს I.P.
უწყლო ცეფტაზიდიმის ექვივალენტური – 1 000 მგ. დამხმარე ნივთიერება: ნატრიუმის კარბონატი.
ათქ კოდი
J01DD02
ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი
მესამე თაობის ცეფალოსპორინი
ფარმაკოლოგიური თვისებები
ფარმაკოდინამიკა. ცეფტაზიდიმი წარმოადგენს ბეტა-ლაქტამურ ნახევრადსინთეზურ ფართო სპექტრის ანტიბიოტიკს პარენტერალური გამოყენებისათვის. ცეფტაზიდიმის ბაქტერიციდული მოქმედება განპირობებულია უჯრედის კედლის სინთეზში მონაწილე ფერმეტების ინჰიბირების უნარით. in vitro ცეფტაზიდიმს მოქმედების ფართო სპექტრი ახასიათებს გრამუარყოფითი ბაქტერიების მიმართ, გენტამიცინისა და სხვა ამინოგლიკოზიდებისადმი  რეზისტენტული შტამების ჩათვლით. გარდა ამისა, დამტკიცებულია, რომ ცეფტაზიდიმი აქტიურია გრამდადებითი მიკროორგანიზმების მიმართ. იგი ძალიან სტაბილურია კლინიკურად მნიშვნელოვანი პლაზმიდური ან ქრომოსომული ბეტა-ლაქტამაზების მიმართ, რომელთაც აპროდუცირებენ გრამუარყოფითი ან გრამდადებითი მიკროორგანიზმები და, შესაბამისად, აქტიურია ამპიცილინის და სხვა ცეფალოსპორინებისადმი რეზისტული ბევრი შტამის წინააღმდეგ.
ცეფტაზიდიმი აქტიურია როგორც in vitro ,  ასევე კლინიკური ინფექციების გამომწვევი შემდეგი მიკროორგანიზმების მიმართ:
გრამუარყოფითი მიკროორგანიზმები:
Citrobacter spp., Citrobacter freundii და Citrobacter diversus ჩათვლით; Enterobacter spp., Enterobacter cloacae და Enterobacter aerogenes ჩათვლით; Escherichia coli; Haemophilus influenzae,   ამპიცილინისადმი რეზისტენტული შტამების ჩათვლით; Klebsiella spp. (Klebsiella pneumoniae ჩათვლით); Neisseria meningitidis; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Pseudomonas spp. (Pseudomonas aeruginosa ჩათვლით); და Serratia spp.
გრამ-დადებითი მიკროორგანიზმები
Staphylococcus aureus, პენიცილინაზას მაპროდუცირებელი და არამაპროდუცირებელი შტამების ჩათვლით; Streptococcus agalactiae (B ჯგუფის სტრეპტოკოკები); Streptococcus pneumoniae და Streptococcus pyogenes (A ჯგუფის ბეტა-ჰემოლიზური სტრეპტოკოკი). 
ანაერობული მიკროორგანიზმები
Bacteroides spp. (Bacteroides fragilis ბევრი შტამი რეზისტენტულია). მიუხედავად იმისა, რომ კლინიკური ეფექტურობა უცნობია, ცეფტაზიდიმი ამჟღავნებს in vitro აქტივობას შემდეგი მიკროორგანიზმების მიმართ: Acinetobacter spp., Clostridium spp. (Clostridium difficile გამოკლებით), Haemophilus parainfluenzae, Morganella morganii (ადრეProteus morganii), Neisseria gonorrhoeae, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Providencia spp. (Providenciarettgeri ჩათვლით, ადრე Proteus rettgeri), Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus epidermidis, და Yersinia enterocolitica. ცეფტაზიდიმი და ამინოგლიკოზიდი in vitro სინერგიულად მოქმედებენ Pseudomonas და Enterobacteriaceae-ს წინააღმდეგ. ცეფტაზიდიმი და კარბენიცილინი in vitro ასევე სინერგიულად მოქმედებენ Pseudomonas aeruginosa-ს წინააღმდეგ. ცეფტაზიდიმი in vitro არააქტიურია მეთიცილინისადმი რეზისტენტული სტაფილოკოკების, Streptococcus  faecalis    და ბევრი სხვა ენტეროკოკის Listeria monocytogenes, Campylobacter spp., ან Clostridium difficile მიმართ.
ფარმაკოკინეტიკა.
500 მგ ან 1 გ ცეფტაზიდიმის კუნთში შეყვანის შემდეგ შრატში საშუალო მაქსიმალური კონცენტრაცია სწრაფად მიიღწევა და შესაბამისად 18 მგ/ლ-ს და 37 მგ/ლ-ს შეადგენს. ხუთი წუთის შემდეგ 500 მგ, 1 გ ან 2გ პრეპარატის ვენაში შეყვანისას შრატში კონცენტრაცია შესაბამისად 46, 87 და 170 მგ/ლ-ს შეადგენს. ცეფტაზიდიმის კინეტიკა ხაზოვანია ერთჯერადად ვენაში ან კუნთში 0.5-2გ-ს შეყვანისას. ცეფტაზიდიმი მცირე ხარისხით უკავშირდება პლაზმის ცილებს - დაახლოებით 10%-ით. კონცენტრაცია, რომელიც აღემატება გავრცელებული პათოგენური მიკროორგანიზმების მინიმალურ მაინჰიბირებელ კონცენტრაციას მიიღწევა ისეთ ქსოვილებში, როგორიცაა ძვლის ქსოვილი, ასევე გულში, ნაღველში, ცრემლში, ნერწყვში, სინოვიურ, პლევრულ და პერიტონეალურ სითხეებში. ცეფტაზიდიმი ადვილად აღწევს პლაცენტაში და გამოიყოფა დედის რძესთან ერთად. ნაკლებად გაივლის ჰემატოენცეფალურ ბარიერის, რასაც ადასტურებს ცეფტაზიდიმის დაბალი კონცენტრაცია თავ-ზურგ-ტვინის სითხეში ტვინის გარსების ანთების არარსებობისას. მენინგიტის დროს პრეპარატის კონცენტრაცია თავ-ზურგ-ტვინის სითხეში 4-20 მგ/ლ-ს ან მეტს შეადგენს. ცეფტაზიდიმი არ მეტაბოლიზდება ორგანიზმში. პარენტერალური გამოყენებისას ნახევრადგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 2 სთ-ს შეადგენს, რიც შემდეგაც პლაზმის დონეები მცირდება. ცეფტაზიდიმი უცვლელი სახით გამოიყოფა შარდით გორგოლოვანი ფილტრაციის გზით; დოზის დაახლოებით 80-90% აღინიშნება შარდში 24 საათის განმავლობაში. 1%-ზე ნაკლები გამოიყოფა ნაღვლით.
პაციენტთა სპეციალური ჯგუფები
თირკმლის ფუნქციის დარღვევები
ცეფტაზიდიმის გამოყოფა დაქვეითებულია თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში და, შესაბამისად, დოზაც შემცირებული უნდა იყოს.
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევები
ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი ან საშუალო ხარისხის დარღვევა არ მოქმედებს ცეფტაზიდიმის ფარმაკოკინეტიკაზე, თუ ინიშნება 2გ პრეპარატი ვენაში ყოველ 8 საათში 5 დღის განმავლობაში, და იმის  გათვალისიწნებით,  რომ  არ  არის დარღვეული თირკმლის ფუნქცია.
ხანდაზმულები
ხანდაზმულებში ცეფტაზიდიმის თირკმლის კლირენსის შემცირება დაკავშირებულია ასაკობრივ ცვლილებებთან. 80 წლისა და მეტი ასაკის მქონე პაციენტებში 2 გ პრეპარატის ერთჯერადად ან 7 დღის განმავლობაში 2-ჯერ დღეში ვენაში ბოლუსით შეყვანისას ნახევრადგამოყოფის პერიოდი მერყეობს 3.5 სთ-დან 4 სთ-მდე.
ბავშვები ახალშობილებსა და დღენაკლულებში ცეფტაზიდიმის ნახევრადგამოყოფის პერიოდი გახანგრძლივებულია 4.5-7.5 საათამდე 25-30 მგ/კგ-ზე დოზის გამოყენებისას. თუმცა, 2 თვის ასაკის ბავშვებში ნახევრადგამოყოფის პერიოდი ისეთივეა, რაც მოზრდილებში.
ჩვენებები
მგრძნობიარე მიკროორგანიზმებით გამოწვეული ინფექციების მკურნალობა. მგრძნობელობის ტესტის შედეგების მიღებამდე შეიძლება დაინიშნოს როგორც პირველი არჩევის პრეპარატი მონოთერაპიის სახით ან კომბინაციაში ამინოგლიკოზიდებთან ან სხვა ბეტა-ლაქტამურ ანტიბიოტიკებთან. შესაძლებელია მისი გამოყენება სხვა ანტიბიოტიკთან ერთად ანაერობების წინააღმდეგ, მაგ., Bაცტეროიდეს ფრაგილის  არსებობისას.
მძიმე ინფექციები, მაგ., სეპტიცემია, ბაქტერიემია, პერიტონიტი, მენინგიტი;
ინფექციები დაქვეითებული იმუნიტეტის მქონე პაციენტებში;
რეანიმაციული პაციენტების ინფექციები, მაგ., ინფიცირებული დამწვრობები;
სასუნთქი   გზების   ინფექციები,   მუკოვისციდოზის   დროს   ფილტვების ინფექციების ჩათვლით;
ყელ-ყურ-ცხვიის ინფექციები;
საშარდე გზების ინფექციები;
კანისა და რბილი ქსოვილების ინფექციები;
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის, სანაღვლე გზების და მუცლის ღრუს სხვა ინფექციები;
ძვლებისა და სახსრების ინფექციები;
ჰემო - და პერიტონეალური დიალიზთან დაკავშირებული ინფექციები და უწყვეტი ამბულატორული პერიტონეალური დიალიზი (CAPD).
უკუჩვენებები
მომატებული მგრძნობელობა ცეფალოსპორინებზე,   ცეფტაზიმიდის პენტაჰიდრატზე ან პრეპარატის ნებისმიერ დამხმარე ნივთიერებაზე. მომატებული მგრძნობელობა ანამნეზში (მაგ., ანაფილაქსიური რეაცია) ნებისმიერი ტიპის სხვა ბეტა-ლაქტამურ ანტიბაქტერიულ საშუალებაზე (პენიცილინები, მონობაქტამი და კარბაპენემი).
განსაკუთრებული მითითებები და უსაფრთხოების ზომები
ცეფტაზიდიმი ჩვეულებრივ არ ინიშნება პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნება ალერგია ცეფალოსპორინებზე ან პენიცილინებზე, განსაკუთრებით ალერგიული რეაქცია ჭინჭრის ციების სახით. მკურნალობის დაწყებამდე საჭიროა დადგინდეს, ხომ არ აქვს პაციენტს ალერგია ცეფტაზიდიმზე, ცეფალოსპორინებზე, პენიცილინებზე ან სხვა პრეპარატებზე. განსაკუთრებით საყურადღებოა ის პაციენტები, რომელთაც აქვთ ალერგიული რეაქცია პენიცილინზე ან სხვა ბეტა-ლაქტამურ პრეპარატზე. ცეფტაზიდიმზე ალერგიული რეაქციის შემთხვევაში, დაუყოვნებლივ შეწყვიტეთ პრეპარატის მიღება. სერიოზული ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები საჭიროებს ეპინეფრინის (ადრენალინი), ჰიდროკორტიზონის, ანტიჰისტამინური პრეპარატების ან სხვა სასწრაფო ზომებს მიღებას. სხვა ანტიბაქტერიული საშუალებების მსგავსად, ცეფტაზიდიმის მიღებისას შეიძლება განვითარდეს ანტიბიოტიკებთან ასოცირებული ან ფსევდომემბრანოზული კოლიტი, ხოლო მისი სიმძიმე შეიძლება მერყეობდეს სუსტად გამოხატულიდან სიცოცხლისათვის საშიშამდე. აქედან გამომდინარე, მნიშვნელოვანია ამ დიაგნოზის გათვალისწინება იმ პაციენტებში, რომელთაც ცეფტაზიდიმის გამოყენების დროს ან შემდეგ დიარეა აღენიშნება. ამ შემთხვევაში საჭიროა ცეფტაზიდიმით მკურნალობის შეწყვეტა და Clostridium difficile-ს მიმართ სპეციალური მკურნალობის დანიშვნა. დაუშვებელია ისეთი სამკურნალო საშუალებების გამოყენება, რომლებიც პერისტალტიკას აინჰიბირებს.
ორსულობა და ლაქტაცია
მცირე ინფორმაციაა ცეფტაზიმიდის გამოყენების შესახებ ორსულ ქალებში. ორსულ ქალებში ცეფტაზიმიდი ინიშნება მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სარგებელი აჭარბებს რისკს. ცეფტაზიმიდი  ძალიან  მცირე  კონცენტრაციით  გადადის  დედის  რძეში  და სიფრთხილით გამოიყენება მეძუძურ დედებში.
დოზირება და მიღების წესი
დოზირების რეჟიმი დამოკიდებელია ავადმყოფობის სიმძიმის ხარისხზე, გამომწვევის მგრძნობელობაზე, ინფექციური პროცესის ლოკალიზაციაზე, ინფექციის ტიპზე, ასევე პაციენტის ასაკზე და თირკმლის ფუნქციის მდგომარეობაზე.
მოზრდილები:
1 – 6 გ დღეში ორჯერ ან სამჯერ ინტრავენური ან ინტრამუსკულარული ინიექციის სახით. შარდგამომყოფი სისტემის ინფექციების და ნაკლებად მძიმე ინფექციებისას – 500 მგ ან 1 გ ყოველ 12 საათში. უმრავლესი ინფექციების დროს – 1 გ ყოველ 8 საათში ან 2 გ ყოველ 12 საათში. Y ძალიან   მძიმე   ინფექციების   შემთხვევებში,   განსაკუთრებით   დაქვეითებული იმუნიტეტის მქონე პაციენტებში, ნეიტროპენიის ჩათვლით – 2 გ ყოველ 8 ან 12 საათში ან 3 გ ყოველ 12 საათში. ფიბროკისტოზის  მქონე  მოზრდილებში,  რომელთაც  აღენიშნება  პსევდომონური რესპირატორული ინფექციები, – 100-150 მგ/კგ/დღეში, უნდა გაიყოს სამ დოზად. თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე მოზრდილებში დღეში 9 გ პრეპარატის გამოყენებას გვერდიტი ეფექტები არ მოყოლია.
ახალშობილები და 2 თვეზე მეტი ასაკის ბავშვები:
30-100 მგ/კგ დღეში, გაყოფილი 2-3 დოზად. იმუნოსუპრესიის, ფიბროკისტოზის ან მენინგიტის მქონე ბავშვებში ინიშნება 150 მგ/კგ-მდე დღეში (მაქსიმალური დოზა 6 გ დღეში), რომელიც 3 მიღებაზე იყოფა.
2 თვემდე ასაკის ახალშობილები:
25-60 მგ/კგ დღიურად, გაყოფილი ორ დოზაზე. ახალშობილებში ცეფტაზიდიმის ნახევარგამოყოფის   პერიოდი   შეიძლება   3-4-ჯერ ხანგრძლივი   იყოს,   ვიდრე მოზრდილებში.
ხანდაზმულები:
ხანდაზმულებში,  განსაკუთრებით 80 წელზე მეტი ასაკის მქონე პაციენტებში, მძიმე ინფექციების დროს ცეფტაზიდიმის შემცირებული კლირენსის გამო, დღიურმა დოზამ 3 გ-ს არ უნდა გადააჭარბოს.
თირკმლის უკმარისობა:
ცეფტაზიდიმი უცვლელად გამოიყოფა თირკმლებით. ამის გამო, რეკომენდებულია დოზის შემცირება თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში. საწყისი დოზა უნდა იყოს 1 გ. შემანარჩუნებელი დოზა დამოკიდებულია გლომერულური ფილტრაციის ხარისხზე. ცეტფაზიდიმის რეკომენდებული შემანარჩუნებელი დოზა თირკმლის უკმარისობის შემთხვევაში.

მძიმე ინფექციების დროს, სტანდარტული დოზა უნდა გაიზარდოს 50%-ით ან გაიზარდოს გამოყენების სიხშირე. Aმ შემთხვევებში საჭიროა შრატში კონცენტრაციის მონიტორინგი, რომელმაც არ უნდა გადააჭარბოს 40 მგ/ლ-ს. ბავშვებში  კრეატიტინის  კლირენსი  კორექტირება  ხდება  სხეულის  ზედაპირის ფართობის ან სხეულის მასის მიხედვით.
ჰემოდიალიზი
ჰემოდიალიზის  დროს  ცეფტაზიდიმის  ნახევარგამოყოფის  პერიოდია  3-5  საათი. ჰემოდიალიზის დროს ცეფტაზიდიმის დოზირება განისაზღვრება ზემოთ მოცემული ცხრილის მიხედვით.
პერიტონეალური დიალიზი 
ცეფტაზიდიმის გამოყენება შესაძლებელია პერიტონეალური დიალიზის და უწყვეტი ამბულატორიული პერიტონეალური დიალიზის (CAPD) დროს. ინტრავენური ინიექციის პარალელურად ცეფტაზიდიმი შეიძლება შეერიოს დიალიზის სითხეს (ჩვეულებრივ დიალიზის სხნარის ყოველ 2 ლიტრზე პრეპარატის 125-250 მგ). თირკმლის   უკმარისობის   მქონე   პაციენტებში   ხანგრძივი   არტერიო-ვენური ჰემოდიალიზის   ან   ინტენსიური   თერაპიის   პაციენტებში   მაღალი   ნაკადით ჰემოფილტრაციის დროს ინიშნება 1 გ დღეში ერთჯერადად ან გაყოფილ დოზებად. დაბალი ნაკადით ჰემოფილტრაციისას გამოიყენება თირკმლის უკმარისობისათვის რეკომენდებული დოზა. პაციენტებში ფლებოვენოზური ჰემოფილტრაციით და ფლებოვენოზური ჰემოდიალიზით დოზირება ხდება ცხრილში მოცემული რეკომენდაციებით:

მიღება

გამოიყენეთ ცეფტაზიდიმი ინტრავენური ან ღრმა ინტრამუსკულარული ინიექციის სახით. რეკომენდირებულია ინტრამუსკულარული ინიექცია გაკეთდეს დუნდულა კუნთის ზედა ლატერალურ მეოთხედში ან ბარძაყის გარეთა ზედაპირზე. ცეფტაზიდიმის ხსნარის შეყვანა შესაძლებელია პირდაპირ ვენაში ან შეყვანილ უნდა კათეთერით მილში, თუ პაციენტი იღებს პარენტერალურ სითხეებს.
გვერდითი მოვლენები
კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ცეფტაზიდიმს ჩვეულებრივ კარგი ამტანობა აქვს. გვერდითი რეაქციები იშვიათია.
ადგილობრივი: ვენაში  შეყვანისას - ფლებიტი  ან  თრომბოფლებიტი,  კუნთში შეყვანისას - ტკივილი და სიწითლე შეყვანის ადგილზე.
ჰიპერმგრძნობელობა: მაკულოპაპულური ან ურტიკარიული გამონაყარი, ცხელება,
ქავილი ან ძალიან იშვიათად აღინიშნება ანგიოედემა და ანაფილაქსიური რეაქციები (ბრონქოსპაზმის და ჰიპოტენზიის ჩათვლით), მულტიფორმული ერითემა, სტივენს- ჯონსონის სინდრომი და ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი.
კუჭ-ნაწლავის სისტემა: დიარეა, გულისრევა, ღებინება, მუცლის ტკივილი და ძალიან იშვიათად სტომატიტი ან კოლიტი. შეიძლება განვითარდეს ფსევდომემბრანოზული კოლიტი.
ცენტრალური ნერვული სისტემა: თავის ტკივილი, ძილიანობა, გალუცინაციები და გემოვნების  დარღვევა. გამოვლენილია ნევროლოგიური სიმპტომები, როგორიცაა ტრემორი, მიოკლონია, კონვულსიები და ენცეფალოპათია და კომა პაციენტებში თირკმლის დაზიანებული ფუნქციით, რომლებსაც არ ეძლეოდათ ცეფტაზიდიმის შესაბამისად შემცირებული დოზა.
საშარდე და გენიტალური სისტემა: კანდიდოზი, ვაგინიტი.
თირკმლის ფუნქცია: ზოგჯერ  აღინიშნება  სისხლში  შარდოვანას,  შარდოვანას აზოტის ან/და შრატში კრეატიტინის გარდამავალი მომატება.
ღვიძლის ფუნქცია: ღვიძლის ერთი ან რამდენიმე ფერმენტის, ასტ-ს, ალტ-ს, ლდჰ-ს, გგტ-ს და ტუტე ფოსფატაზას მომატება.
ჰემატოლოგიური: ეოზინოფილია,  კუმბსის  დადებითი  რეაქცია,  თრომბოციტოზი; ძალიან იშვიათად - გარდამავალი ლეიკოპენია, ჰემოლიზური ანემია, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია და ლიმფოციტოზი.
სხვადასხვა: სიწითლე, ზედაპირული დესკვამაცია ინიექციის ადგილებში.
ურთიერთქმედება
ნეფროტოქსიკურ პრეპარატებთან მისი მაღალი დოზით გამოყენებამ შესაძლებელია უარყოფითი ზემოქმედება იქონიოს თირკმლის ფუნქციაზე. In vitro ქლორამფენიკოლი არის ცეფტაზიდიმისა და სხვა ცეფლასპორინების ანტაგონისტი. სხვა ანტიბიოტიკების მსგავსად ცეფტაზიდიმი მოქმედებს  ნაწლავურ ფლორაზე, რამაც შეიძლება შეამციროს ესტროგენის რეაბსორბცია და პერორალური კომბინირებული კონტრაცეპტივების ეფექტურობა.
ლაბორატორიული ტესტების შედეგი.
ცეფტაზიდიმი  არ  მოქმედებს  გლუკოზურიის  ენზიმური  მეთოდით  განსაზღვრის მეთოდით მიმდინარე ტესტებზე (ბენედიქტის, ფელინგის, კლინიტესტის მეთოდები). ცეფტაზიდიმი არ მოქმედებს კრეატიტინის განსაზღვრის ტუტეპიკრატულ მეთოდზე.
ჭარბი დოზირების სიმპტომები და მისი მკურნალობა
ჭარბმა  დოზირებამ  შეიძლება  გამოიწვიოს  ნევროლოგიური  გართულებები,  მათ შორის, ენცეფალოპათია, კრუნჩხვები და კომა. ცეფტაზიმიდის გამოყოფა შესაძლებელია ჰემოდიალიზით.
ზემოქმედება ავტომობილისა და მანქანა-დანადგარების მართვის უნარზე
პრეპარატი სავარაუდოდ უსაფრთხოა ან არ ახდენს რაიმე სახის ზეგავლენას.
შეფუთვა
1000 მგ საინიექციო ხსნარის მოსამზადებელი ფხვნილი ფლაკონში.
1 გამჭვირვალე შუშის ფლაკონი მუყაოს კოლოფში.
შენახვის პირობები
ინახება სინათლისაგან დაცულ ადგილას, არა უმეტეს 30°C ტემპერატურაზე შეინახეთ ბავშვებისათვის მიუწვდომელ ადგილას.
ვარგისობის ვადა
2 წელი.
შეფუთვაზე   აღნიშნული   ვადის   გასვლის   შემდეგ   პრეპარატის   გამოყენება დაუშვებელია.
გაცემის წესი: ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით.